微小結節肺癌和靶向治療

廖美琳

·專家論壇·

微小結節肺癌和靶向治療

廖美琳

廖美琳，教授，上海市胸科醫院肺內科主任醫師、上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任、中國臨床腫瘤協會榮譽主席。曾任中國抗癌協會全國肺癌專業委員會主任委員、中華醫學會腫瘤學會常委，中國臨床腫瘤協會指導委員。擅長肺部腫瘤診斷、治療，尤其新輔助化療、術后輔助化療及多學科治療；非小細胞肺癌個體化治療方案的研究；肺癌規范化治療方案的研究與應用；外周血干細胞移植在胸部腫瘤的應用等。發表論文130余篇，主編有《肺癌診治規范》、《現代肺癌治療》等專著。參加10余本有關肺癌書籍的撰寫。承擔國家863課題“肺癌的導向治療”等20余項研究項目，1987年榮獲國家科學技術進步二等獎，1986年榮獲上海市科學技術進步一等獎。

結節 肺癌 靶向治療

肺癌發病率居各腫瘤之首，2012年Globocan公布的全球肺癌發病數和現患數分別為182.5萬例和189.3萬例［1］，現患數大于發病數，在發達國家中也是如此，分別為75.8萬例和93.3萬例。而發展中國家顯示現患數低于發病數，這提示治療效果差。從肺癌5年生存率看，美國患者數據為16%左右，2015年上海疾病中心［2］統計1972至2006年上海市肺癌5年生存率略有上升，1972至1976年為6.8%～7.3%，后上升到2002至2006年的12.4%～14.9%。這些數字表明上海市肺癌生存率有改善，其原因最大可能是肺癌臨床診治水平之提高，當然，與醫學科學、生物基礎研究的進步密切相關。近年來有二個新課題的形成對肺癌診治有重要意義，現結合文獻及筆者實踐做以下論述，供同道們參考。

1 微、小結節肺癌

降低死亡率、提高生存率是肺癌診療的最終目的。肺癌的治療方法中首選手術治療，其生存率報告40%左右，是肺癌的最佳治療方法。然而，明確肺癌診斷時僅20%～30%患者適宜手術。限于診斷手段敏感性不足，發現時腫瘤往往已侵犯周圍組織或有癌細胞轉移，治療效果不能令人滿意，甚至被認為肺癌不適于及早發現研究。

20世紀90年代開始低劑量CT（LDCT）發現早期小結節肺癌的研究結果令人矚目。21世紀初，國外開展了3個高危人群約14.3萬例LDCT篩查肺癌的隨機研究，其中美國［3］在2011年的NLST研究結果令人欣喜，發現LDCT篩查的肺癌死亡率較胸部X線平片要低20.0%（P＜0.004）。雖然對早期LDCT發現肺癌的適用性有不同意見，包括認為長期CT隨訪有輻射損傷，只是提前發現（leading time）肺癌，有過度診斷之嫌，尚存爭論。然而無論如何，LDCT可發現小肺癌，且大部分為Ⅰ期，腫瘤越小則浸潤轉移機會越低，預后也就越好。

從肺結節病變中認識肺癌，是一個需要進行科學研究兼臨床實踐的課題，涉及腫瘤內科、呼吸科、病理、胸外科、放射治療的多學科綜合診療。Horeweg等［4］的LDCT篩查肺癌隨機研究發現，結節大小和肺癌概率相關，大小＜5 mm結節的肺癌概率和無肺內結節組相仿，均為0.4%；大小為5～10 mm結節的肺癌概率為1.3%，大小＞10 mm的肺癌概率增加到15.2%。如結節大小＞20 mm則常伴有肺癌其他特征，易于識別。上海市胸科醫院分析了161例微、小結節肺癌（微結節為＜10 mm、小結節為10～20 mm）手術治療的資料，分析發現微、小結節肺癌CT影像表現特點與病理新腺癌分類有相通之處，可作為診斷、治療及預后的參考［5］。

1.1 微、小結節CT影像表現

161例經腫瘤內科、病理科和放射科主任醫師共同復閱讀片，分析內容包括結節的大小、密度（結節內實性所占百分比）、血管集束征、形態、分葉、毛刺、空洞、空泡、胸膜牽曳等，經Pearson相關系數檢測［5］，顯示結節與密度有強相關（r=0.66），結節大小和血管集束征中等相關（r=0.356和0.336）。χ2檢驗結果示結節大小和密度、血管集束征、分葉、毛刺和胸膜牽曳有顯著相關性。以ROC曲線下面積描述結節的大小及密度也和肺癌危險性相關，臨界大小13.5 mm和密度實性百分比37.5%，大于此值為肺癌高危因素。

1.2 微、小結節肺癌病理類型及新腺癌分類

161例微、小結節肺癌中腺癌占絕對優勢97.5%，全組96.3%為I期，Ia期占全組69.6%［5］。新肺腺癌分類［6］是2011年由國際IASLC（國際肺癌研究協會）/ATS（美國胸科協會）/ERS（歐洲呼吸協會）聯合發表的多學科分類，與預后、治療指導相關。包括非典型腺瘤樣增生（AAH）、原位癌（AIS）、微浸潤癌（M1A，浸潤＜5 mm）和浸潤性腺癌（IAC）。前三者5年生存率分別為100%、100%和近100%，或稱為低侵襲性肺腺癌，AAH和AIS又被稱為癌前病變期或侵襲期前腺癌。

AAH的結節大多≤5 mm，密度低于軟組織且均勻；為純磨玻璃結節（PGGN）；AIS結節在10 mm左右，密度常較AAH高，同軟組織，除呈PGGN外，部分有細微的實性變，稱為部分實性磨玻璃結節（PSGGN）。MIA結節大小常＞10 mm，密度增大，通常呈PSGGN表現，血管集束征較為明顯。IAC結節較大，常＞15 mm，色深，密度顯著增高，呈PSGGN或實性結節（SN），通常伴有其他肺癌特征（空泡、空洞、分葉、毛刺、胸膜牽曳等征。）

結節表現與新腺癌分類相關（表1），在44個PGGN中，低侵襲腺癌（82%）占大多數，其中86%為AAH和AIS。而81個PSGGN中40.7%為AAH和AIS，51個SN中，82.3%為惡性度高的IAC（4例為非腺癌）。

表1 結節表現和新腺癌的分類Table 1Relationship between nodal expression and new adenocarcinoma classification

微、小結節肺癌的大小也和新腺癌分類有關。全組共176個結節，172個為腺癌，其中48個為大小≤10 mm微結節肺癌，其中70%為低侵襲腺癌；大小＞10 mm共134個，31%為低侵襲腺癌，全組大小＜5 mm結節共4個，3個為腺癌，分別為AIS 2個，MIA 1個，提示腫瘤小、惡性度低。

值得一提的是，CT影像在診斷微、小結節中是重要的環節，必須薄切（1 mm/層），讀片時首先分清結節的大小和表現；PGGN多為貼（伏）壁生長腺癌，生長緩慢，常呈惰性病程，PGGN或PSGGN隨訪過程中若有增濃增大，或出現肺癌其他特征，要積極爭取穿刺或手術。讀片中認為該結節灶為AIS迄MIA間應爭取手術治療，AAH迄AIS間予以觀察，IAC即予手術。

1.3 新腺癌分類的CT影像表現演變

從AAH→AIS→MIA→IAC是腺癌的發生、發展過程，時間長短不一。Silva等［7］報告在1 866例基線篩查中，共76個結節（56例）隨訪了（50.6±7.3）個月，結節之演變和密度有關，PGGN中39.6%隨訪顯示吸收、縮小，PSGGN只有11.5%吸收，PGGN的增大率較PSGGN低，分別為16.7%和46.2%。因此要警惕PSGGN肺癌可能大于PGGN，要積極處理。Slattery等［8］報告了83例大小＜10 mm肺結節，篩查隨訪2年不變，5年后召回復查CT，結果94%不變，5%縮小，1例增大，手術證實為細支氣管肺泡癌。這些資料表明，肺結節病變隨病變性質有不同的演變，由于肺結節中80%～90%為炎性，因此適當的抗炎治療以除外感染為常用的策略。余雖有其他良性病變，如肺不張、出血、梗死-纖維化等，最令人擔心的是“肺癌”，進行性增大是肺癌的特點，病灶微小時大部無肺癌的特征表現。因此隨訪、觀察結節的演變成為肺結節的常用處理方案。隨訪的周期也是一個令人關注的問題，有研究［9］認為對肺結節的隨訪規程雖較細致但有些繁復，建議以首次復查時間≤3個月為妥，以防遺漏惡性度高、生長快的癌腫，如小細胞癌、肉瘤樣癌等，此后6個月1次，隨訪2年，但對PGGN考慮要隨訪3年［10］。

2 晚期肺癌治療已步入“精準醫學個體化治療時代”

靶向治療延長了晚期肺癌的生存時間。2013年ASCO［11-12］報道，對938例肺癌進行臨床隨訪和療效評估，622例有驅動基因突變的患者中，264例接受靶向治療，中位生存期為3.5年，余313例未接受治療，中位生存期為2.4年，其余316例無基因突變者為2.1年，結論是針對基因突變給予相應的靶向治療可改善患者的生存。

2.1 EGFR酪氨酸酶抑制劑（TKI）

2009年進行的著名的亞洲IPASS［13］肺腺癌隨機研究，共1 217例患者接受一線治療，以易瑞沙或卡鉑、泰索帝聯合化療，12個月PFS率為24.9%：6.7%，PFS（無疾病生存期）為9.5個月：6.3個月，說明EGFRTKI一線治療優于含鉑化療。這些患者中261例測到EGFR突變，陽性患者用吉非替尼者，PFS明顯優于化療組，HR為0.48（P＜0.001），176例EGFR突變陰性患者中PFS以化療組優于吉非替尼，HR為2.85（P＜0.001）。結論是不吸煙或以往輕度吸煙腺癌患者一線用吉非替尼明顯優于化療。EGFR突變是一個明確的生物標記，是選用EGFR-TKI的預測因子，此后在亞洲陸續有報道鼓勵積極采集活檢做基因檢測［14］，目前已形成共識，TKI治療緩解后惡化稱為獲得耐藥。隨著EGFR-TKI應用的普及，臨床上遇到新的問題，往往在TKI有效后10～16個月惡化，已成為腫瘤醫師面臨的難題。TKI耐藥機制要點：1）二次突變中，占50%以上耐藥的原因為外顯子20-T790M的突變，但測定T790M的方法靈敏度不一，建議用高靈敏度檢測方法，如用測序法檢測手術標本獲得T790M突變率僅2.8%，采用MALDL TOF和NGS法，突變率則高達25.2%和34.2%［15］。T790M在TKI治療前是無進展生存期（PFS）的負性預測因子，在經選擇的5篇文獻中有1篇結果為PFS的陽性預測因子，而這篇文獻所含標本均來自手術切除，是否和期別有關尚待研究。T790M的中位進展后生存期（Mpps）明顯長于無T790M突變者，分別為19個月和12個月［16］。2）其他基因改變，報道［17］有8%患者的EGFR擴增，5%～22%出現MET擴增，12%出現HER2擴增，PI3KA突變，HGF的過度表達占5%。3）腫瘤表型的轉變，可轉化為小細胞癌或上皮標志丟失呈間葉化表現。4）下游信號通路激活，如BIM的多態性，為耐藥發生的原因。5）EGFR突變異質性也會造成耐藥狀態［18］，如多發肺內結節異質性最高達24.40%，遠處轉移為14.3%，胸內淋巴結轉移和不同期原發癌異質性較低，分別為10.2%和9.1%（P=0.028）。在不同治療方法中，異質性也有不同，以EGFR-TKI治療者最高（26.3%），不同期肺癌次之（15.7%），同期多發肺癌、無系統治療及化療者在10%左右。但也有不同研究結果，與標本的期別、不同治療方法有關。

TKI的耐藥機制有待繼續研究，由于腫瘤分子機制迄今還是一個謎團，基因的改變規律不明，建議醫師對患者應詳細觀察，細心呵護；再次活檢，期望從血漿中采樣，檢測多種基因，病程中監測基因變化，而制定下一步治療方案。此外，一代TKI治療失敗后探索二代、三代藥物已成為醫藥界的共同目標，爭取疾病再次緩解，EGFRTKI和T790M突變不可逆強效抑制劑如阿法替尼、AZ9291和rociletinib（CD1686），后兩種不良反應少，無野生型EGFR受抑后的皮膚、腹瀉反應等。同時也開發了其他基因針對性靶向藥物，如ALK、ROS1、MET等抑制劑，有克唑替尼、cerotinib。

EGFR靶點研究已上升到密碼子水平，如阿法替尼對19del突變腫瘤的療效優于其對L858突變腫瘤的療效。靶向治療主要對象是腺癌（非鱗癌），鱗癌尚無有效安全的靶向藥物，目前臨床研究也多數為Ⅰ、Ⅱ期。

2.2 TKI獲得性耐藥的處理

臨床上獲得性耐藥的表現模式與其發生機制及治療方案有關。Jackman等［19］提出的TKI耐藥定義引起了業界共鳴，認為不適合套用評價傳統化療緩解標準。2012年國內Yang等［20］所發表的TKI耐藥失敗模式及其處理方案有一定實用性。失敗模式可分為：1）快速進展型，最常見，要求病情控制≥3個月，占57.5%；2）緩慢進展型，病情控制≥6個月，腫瘤大多原發于肺部，占18.5%；3）局部進展型，病情控制≥3個月，占24.2%，指有單個腦內或外周轉移。其PFS（無進展生存期）、PPS（進展后生存期）和OS（總生存期），以緩慢進展型最長，分別為12.9、18.4和39.4個月；快速進展型及局部進展型較低，尤以前者為最差，分別為9.3、5.1和17.1個月，局部進展型為9.2、8.7和23.1個月（P＜0.001）。耐藥后續治療的效果隨失敗模式而不同，緩慢進展類型中繼續TKI治療的OS最高為39.4個月，繼續行化療者僅17.8個月（P=0.02）；快速進展型采用化療優于TKI，OS分別為23.9個月和18.6個月（P=0.07）；局部進展型采用化療或繼續TKI結果相近，OS為23.7個月和23.6個月（P=0.66）。需注意的是局部進展型多數為腦轉移，放療為腦轉移患者有效的治療，與藥物治療無關。因此制定治療方案前應先分辨屬于哪個失敗模式。雖近日Impress研究中有提到耐藥后治療傾向于化療，最后結果仍拭目以待。

2.3 血管靶向藥物的臨床效果

其中貝伐珠單抗最為成功，已成為美國一線非鱗肺癌的聯合化療方案［21］。E4599研究中貝伐珠單抗和安慰劑相比療效顯著，OS為12.3個月：10.3個月，腺癌中尤著，PFS為6.2個月：4.5個月，OS為14.4個月：10.3個月，ORR（緩解率）也以貝伐聯合組較安慰劑組高出1倍以上，然而由于出血事件，鱗癌被拒之門外。此后有同類研究再次證實了其對非鱗癌的療效，鞏固了貝伐單抗的地位。國內［22］報告結果相同，PFS為9.2個月：6.5個月，OS為24.3個月：17.1個月。其不良反應較突出的是出血事件，如腦、肺，治療效果欠佳。2014年ARIES研究公布在非鱗癌中出血事件占4.1%，靜脈血栓2.2%，胃腸穿孔1.1%，研究結果也類似，在＞4 000例患者中證實了貝伐珠單抗的療效，安全性也有所改進［23-24］。恩度在國內已上市9年，經Ⅲ期臨床研究通過SFDA的審查，也證明了其聯合化療對NSCLC的療效，OS為14.87個月：9.9個月［25］，不良反應率較低。nintedanib是一種口服的血管靶向藥物，在Ⅲ期研究中二線聯合多西他賽對晚期NSCLC患者PFS有益，且對鱗癌的PFS也有益，接受治療的腺癌患者OS較高。nintedanib為一個毒性反應低，給藥途徑方便的藥物。

2.4 肺癌免疫靶向藥物

其作用點是活化樹突狀細胞（DC細胞），DC細胞要成熟后才可正常發揮免疫功能，在負荷肺癌抗原后產生T細胞反應。腫瘤特異性的T細胞進入腫瘤發生免疫抑制，腫瘤細胞中PDL1、PDL2能和抗原T細胞上的PD1受體結合，抑制T細胞功能。

近年來，臨床研究證明了腫瘤免疫治療可延長生存期，使患者獲得長期緩解。在NSCLC中備受關注的免疫靶點有兩個，細胞毒性T淋巴細胞抗原（CTLA-4）和程序性死亡受體I（PD-1），兩者均為T細胞活性負向調節因子。阻斷CTLA-4藥物伊匹木單抗ipilimumab［26］聯合化療或安慰劑聯合化療序貫給藥，不論在免疫相關PFS或PFS，以伊匹木單抗為佳，分別為4.63個月：5.68個月和4.2個月：5.13個月，差異有統計學意義（P值分別為0.05和0.02），且鱗癌的免疫相關PFS和PFS均優于非鱗癌，HR分別為0. 8：0.55和0.81：0.42，這是一個誘人的信息，可成為今后重點研究對象。另一個免疫靶點檢驗點抑制劑為抗PD-1的nivolumab［27］，可與PD-1結合阻斷信號傳導增強宿主抗腫瘤反應。ORR在NSCLC單藥治療患者中達17%。鱗癌和非鱗癌分別為16.7%和17.6%。MOS為9.2個月和10.1個月，對鱗癌和非鱗癌同樣有效。Rizvi等［28］報道Ⅱ期單臂國際研究單藥的ORR 14.5%，1年的PFS和OS分別為20%和40.8%，MOS為8.2個月。nivolumab和多西他賽治療經治的晚期鱗癌和非鱗癌效果均以nivolumab為佳，ORR增高，鱗癌優于非鱗癌，分別為41%和27%。但有一個現象令人不解，鱗癌中nivolumab和PD-L1表達無關，而非鱗癌中nivolumab組中位OS為多西他賽組2倍，ORR近3倍。有關pembrolizumab的研究顯示，該藥對非鱗癌和鱗癌均有益，ORR分別為23%和18%，初治均優于復治，24周PFS為51%：26%，6個月OS為86%：59%，在腺癌中PDL1強陽性者PFS明顯優于弱陽性/陰性患者，OS也見類似結果。這些結果對NSCLC，尤以難治的鱗癌及EGFR靶點治療或化療失敗的腺癌患者意義重大。

3 結語

肺癌中以腺癌占多數，近40%以上。微、小結節肺癌及分子生物學靶向治療的主要對象為腺癌，這二個課題的重要性在于可提高早期肺癌診斷率，降低死亡率和延長晚期肺癌患者生存期。這些進步需經多年、數十年的基礎、臨床研究才能獲得。有一點值得強調，必須綜合各個科目，包括放射、病理、腫瘤、呼吸科，胸外科及放療科組成多學科隊伍以發揮各自最大的作用。此外，制定治療方案時應從積極治療出發，及時分析，要求明確病理類型，采集標本送檢，探索病情變化的原因。在晚期肺癌的治療過程中，若有耐藥發生，應爭取再次活檢，明確失敗臨床模式以給予對應的治療。免疫治療是今后重點研究方向。

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（2015-07-08收稿）

（2015-09-08修回）

（編輯：楊紅欣）

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.20.744

上海市胸科醫院肺內科（上海市200030）

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