抗雄激素藥物治療去勢抵抗型前列腺癌的機制研究進展

王前奔 吳大勇

·專家論壇·

抗雄激素藥物治療去勢抵抗型前列腺癌的機制研究進展

王前奔 吳大勇

王前奔，副教授。現任美國俄亥俄州立大學醫學院分子病毒學、免疫學和醫學遺傳學系終身教職，美國俄亥俄州立大學國立癌癥研究所指定綜合腫瘤中心成員，實體腫瘤表觀基因組學學組帶頭人，中國醫學科學院/北京協和醫學院“協和學者講座教授”，分子腫瘤學國家重點實驗室客座教授、擔任美國癌癥研究學會會刊Molecular Cancer Research編委。獲得美國內分泌學會2012年度“青年科學家獎”，美國V癌癥研究基金會2011年度“V學者獎”，美國基礎泌尿科學學會2010年“青年科學家獎”等11項獎項。在Cell、Nature Genetics、Molecular Cell、EMBO Journal、Nature Communications等國際權威學術期刊發表論文42篇，總影響因子超過450，總被引4 200余次。

去勢抵抗型前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）是指經內分泌治療產生耐藥并繼續發展的致命性前列腺癌，雄激素受體（androgen receptor，AR）激活途徑仍是這一階段前列腺癌發展的驅動機制，因此抗雄激素治療仍然是重要的治療手段之一。雖然許多新型抗雄激素治療藥物在臨床治療中顯示了顯著的療效，但同時耐藥也頻繁出現。本文就近年來幾種主要抗雄激素治療藥物的作用及相應的耐藥機制進行綜述。

去勢抵抗型前列腺癌 雄激素受體 抗雄激素 分子機制

前列腺癌是世界范圍內男性最常見癌癥之一。早期局限性前列腺癌患者雖可通過放療或手術治療緩解病情，但仍然有一部分患者發生腫瘤轉移。這部分患者經進一步去勢治療和/或抗雄激素藥物治療14～20個月后，不可避免地發展成為去勢抵抗型前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）［1-3］。雖然CRPC對抗雄激素治療產生拮抗，但雄激素受體（androgen receptor，AR）激活途徑目前仍然是這個階段前列腺癌的發生機制和治療關鍵。

1 雄激素受體結構與功能

雄激素受體屬于核轉錄因子，該受體基因位于x染色體，包含8個外顯子，編碼的蛋白由919個氨基酸組成。AR與其他核受體成員類似可分為4個結構域：N端結構域（氨基酸1～555），DNA結合域（氨基酸556～623），鉸鏈區（氨基酸624～665）和配體結合區（氨基酸666～919）。N端結構域和配體結合區均包括不依賴于配體的轉錄激活域AF-1（氨基酸142～485）和配體依賴型的轉錄激活域AF-2［4］。配體結合區是目前抗AR藥物研究的焦點區域。

2 FDA批準的抗雄激素藥物

抗雄激素藥物通過與雄性激素競爭結合AR，或抑制雄性激素的合成而抑制雄性激素受體激活途徑，最終抑制前列腺癌細胞的生長。抗雄激素藥物根據化學結構分為甾醇類和非甾醇類。目前臨床治療前列腺癌主要為非甾醇類藥物。

2.1 比卡魯胺（bicalutamide）

比卡魯胺屬于第一代非甾醇類抗雄激素藥物。除比卡魯胺，第一代非甾醇類抗雄激素藥物還包括氟他胺（flutamide）和尼魯米特（nilutamid）。這些藥物與雄激素競爭結合AR配體結合區形成復合物，通過募集轉錄共抑制因子NCoR和SMRT形成復合體而抑制AR轉錄激活［5］。比卡魯胺在第一代抗雄激素藥物中相對效果最佳。首先，比卡魯胺與AR的親和力是氟他胺活性代謝產物2-羥基氟他胺的2～4倍，尼魯米特的2倍［6］；其次，比卡魯胺的作用受AR突變的影響較少。AR突變是產生抗雄激素藥物治療戒斷反應的原因之一。臨床上，抗雄激素藥物治療過程中40%氟他胺治療的患者出現戒斷反應，原因是氟他胺已由AR轉錄激活抑制劑轉變為AR激活劑［7］。氟他胺可激活前列腺癌細胞系LNCaP中的AR第877密碼子由蘇氨基酸（T）轉變為丙氨基酸（A），即AR（T877A）突變體的活性［8］。該研究采用體外實驗揭示了CRPC患者AR突變對抗雄激素藥物作用的影響，如AR第715密碼子出現纈氨酸轉變為甲硫氨酸（V715M）、第874密碼子組氨酸轉變為酪氨酸（H874Y）和第877密碼子蘇氨酸轉變為絲氨酸（T877S）的突變，氟他胺和尼魯米特均表現出激活作用。相反，比卡魯胺對上述突變AR的轉錄激活均有抑制作用。因此對于用氟他胺作為一線治療藥物失敗的患者，比卡魯胺作為二線藥物有較好的療效［9］。Iversen等［10］對8 331例前列腺癌患者研究發現，比卡魯胺單獨使用或聯合其他藥物均明顯改善局部晚期前列腺癌患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），但對局限性前列腺癌作用不明顯。

2.2 恩雜魯胺（enzalutamide）

恩雜魯胺是第二代非甾醇類抗雄激素藥物，與比卡魯胺相同，也是與雄激素競爭性結合AR配體結合區而抑制AR活性，但對AR信號通路的抑制作用有了進一步提高。首先，恩雜魯胺與AR的親合力為比卡魯胺的5～8倍；其次，恩雜魯胺對AR的激活作用較比卡魯胺更弱，影響恩雜魯胺對AR細胞內定位和對AR誘導轉錄表達，其與AR結合后，核內AR只有比卡魯胺的五分之一，進入核內的AR與前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）或跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）增強子序列的結合也明顯弱于比卡魯胺處理組；最后，與比卡魯胺不同，恩雜魯胺和AR形成的復合物不能募集轉錄共激活因子激活基因轉錄［11］。以上是在過表達AR的LNCaP細胞系作為CRPC的細胞模型中進行的比較，反映恩雜魯胺對CRPC中AR活性的影響。在臨床Ⅲ期試驗中對未經化療的1 717例CRPC患者行恩雜魯胺治療評估，恩雜魯胺無論對患者總體生存期（overall survival，OS）還是影像學無進展生存期（radiographic progression-free survival）均有明顯改善［12］。另一項化療后1 199例CRPC患者行恩雜魯胺治療評估表明，患者的中位總體生存期（median overall survival）較安慰對照組平均延長4.8個月［13］。

2.3 阿比特龍（abiraterone）

阿比特龍對CRPC主要作用機制是不可逆抑制雄性激素合成途徑的細胞色素P450 17A1（cytochrome P450 family 17 subfamily A polypeptide 1，CYP17A1），也被稱為17α-羥化酶/17、20-碳鏈裂解酶，不僅阻斷雄性激素在睪丸內的合成，亦阻斷腎上腺的雄性激素合成途徑，較去勢治療更能完全抑制雄激素產生。但研究表明阿比特龍直接拮抗AR，也是其治療CRPC主要作用機制之一［14-16］，此外阿比特龍還可通過抑制AR mRNA的翻譯降低AR蛋白水平［14］，因而阿比特龍通過多重機制抑制前列腺癌生長。在臨床Ⅲ期試驗中對1 195例化療后CRPC患者使用阿比特龍治療后，患者的總生存期較對照組延長3.9個月［17］。另對1088例化療前CRPC患者使用阿比特龍治療后，患者的總生存期也有明顯延長［18］。

3 耐藥機制研究

抗雄激素藥物治療開始使用階段均表現出較好的療效，但最終患者卻均會出現耐藥現象，而且耐藥原因也不完全相同。這些耐藥的機制大體可以分為3類：1）AR基因改變，包括基因擴增或突變；2）通過絲裂原活化蛋白激酶信號轉導途徑激活AR；3）不依賴AR的其他信號途徑或AR替代途徑［19］。

3.1 比卡魯胺

同其他第一代藥物一樣，比卡魯胺治療的患者也會出現藥物拮抗，其中AR的過表達是耐藥產生的一個因素，如在比卡魯胺耐藥細胞系LNCaP-abl和LNCaP-bc2均檢測出AR過表達［20-21］。當比卡魯胺作用AR過表達細胞時會通過募集共激活因子并減少共抑制因子的募集而轉變為AR激活劑［19］。AR突變是耐藥的另外一個原因，如比卡魯胺耐藥細胞LN-CaP-cxD中AR第741密碼子由色氨基酸（W）轉變為半胱氨基酸（C）或亮氨基酸（L），突變后的AR受體將比卡魯胺變為激活劑而賦予LNCaP細胞不依賴雄激素的生存能力［22］。另外，白細胞介素（interleukin，IL）-1?和IL-6過表達也是耐藥產生的重要原因。長期IL-1?處理前列腺癌細胞可導致耐藥產生，其機制與IL-1?提高AR的靶基因以及細胞周期中M期基因的轉錄有關；而IL-6過表達引起的耐藥與IL-6誘導轉錄中介因子2（transcriptional intermediary factor 2，TIF2）過表達和促進AR入核有關［23-24］。最近研究表明，比卡魯胺與恩雜魯胺可通過與AR結合導致AR識別序列改變而產生耐藥［25］。

3.2 阿比特龍

在部分患者中阿比特龍雖有顯著治療效果，但大部分患者最終產生耐藥［26-27］。耐藥機制一方面因藥物處理后全長AR以及AR剪接變異體（androgen receptor splicing variants，ARVs）中ARV7和ARv567es表達增強［27］，ARVs和全長AR可形成二聚體激活AR下游基因或ARVs下游特異基因表達，并促進前列腺癌細胞不依賴雄激素存活［28］；另一方面，阿比特龍作用的靶基因CYP17A1表達增高，促進雄性激素的合成［27，29］。但引起CYP17A1表達增高的機制尚不清楚。AR突變也是耐藥的一個原因，如在AR（T877A）突變體表達的前列腺癌細胞系C4-2中，AR活性不受阿比特龍的抑制，但可被CYP17A1的上游底物孕激素激活［29］，因而該細胞生長對雄激素沒有依賴性。Azad等［30］發現，阿比特龍耐藥的患者游離循環DNA樣本中頻繁出現AR（H874Y）和（T877A）突變，表明這些突變的受體可能和耐藥相關。

3.3 恩雜魯胺

恩雜魯胺的耐藥機制主要有以下幾個方面：1）AR基因變異：恩雜魯胺耐藥與AR過表達和突變有關。Azad等［30］對游離循環DNA進行微陣列比較基因組雜交檢測發現，恩雜魯胺處理的腫瘤細胞AR基因拷貝數增加。AR基因拷貝增加是AR過表達機制之一，AR過表達時細胞會通過募集共激活因子并減少共抑制因子的募集而轉變為激活劑。AR過表達雖也是比卡魯胺耐藥機制之一，但與恩雜魯胺不同，AR基因未出現擴增。另一個原因是AR突變使恩雜魯胺變成AR激活劑。AR第876密碼子由苯丙氨基酸（F）轉變為亮氨基酸（L），即AR（F876L）。Balbas等［31］建立快速篩選抗藥AR突變的方法，利用綠色熒光蛋白作為報告基因從AR突變庫里篩選出被恩雜魯胺激活的突變體AR（F876L）。在對由恩雜魯胺長期誘導LNCaP、LNCaP-AR篩選產生的耐藥株研究中，證明AR（F876L）是恩雜魯胺耐藥的一個原因［32-33］。ARVs產生也與恩雜魯胺耐藥有一定關聯，經恩雜魯胺治療，39%CRPC患者的循環腫瘤細胞中檢測到ARV7［34-35］。Efstathiou等［36］發現ARV7僅在恩雜魯胺耐藥患者的腫瘤中，而不在對恩雜魯胺有持續反應的患者中出現。ARV7的出現往往伴隨著全長AR高表達，有報道［37］ARV7活性依賴全長AR的存在，但目前還未得到臨床驗證。2）恩雜魯胺與AR結合導致受體識別序列改變：根據前列腺癌細胞中AR與一種雄性激素還是一種抗雄激素藥物結合的不同，刺激不同的基因［25］。該研究發現，當AR與睪酮或雙氫睪酮結合時，激活的受體可與稱為雄激素應答元件（androgen responsive elements，AREs）的DNA片段結合，但當受體與恩雜魯胺結合后會結合新發現的抗雄激素反應元件（anti androgen responsive elements），并激活完全不同的基因，包括促癌基因。這些基因可能在抗雄激素治療過程中對藥物產生耐藥并導致腫瘤的發展。3）其他相關的途徑：Liu等［38］指出Stat3過表達可引起恩雜魯胺耐藥，其研究發現在恩雜魯胺耐藥的前列腺癌細胞中，Stat3呈過表達并增加IL-6的轉錄水平，而IL-6能夠通過持續性激活Stat3形成IL-6自分泌環路正反饋。該通路激活不僅提高AR的表達，亦增加雄激素合成，促進AR與AREs的結合，抑制Stat3表達消除腫瘤對恩雜魯胺耐藥性。提示IL-6-Stat3軸通路是前列腺癌恩雜魯胺耐藥的潛在治療靶點。糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）過表達也可能是恩雜魯胺耐藥產生的原因之一［39］。該研究發現GR信號通路與AR有較大程度的重合，GR與AR基因轉錄譜有80%重疊，染色質免疫共沉淀測序（ChIP-seq）顯示GR結合位點50%以上與AR重合。同時AR和GR因存在負反饋調節機制，GR在恩雜魯胺耐藥腫瘤樣本中明顯增高。GR信號通路可激活AR通路下游基因，如KLK3和TMPRSS2的表達，繞過抗雄激素藥物阻斷作用。另有報道AR出現L701H或同時出現T877A突變后，對糖皮質激素產生反應并激活AR下游基因的表達，使糖皮質激素可通過激活突變的AR促進前列腺癌細胞生長，而不依賴雄性激素［40］。然而Sartor等［41］認為，目前GR介導恩雜魯胺耐藥的依據非常有限，有待進一步研究。另有研究表明非AR驅動的CRPC也會產生恩雜魯胺耐藥，與腫瘤細胞PDL-1（programmed death ligand-1）過表達引起的免疫抑制有關［42］。但恩雜魯胺引起PDL-1升高的機制尚不清楚。

一項多中心前瞻性臨床隊列研究發現，63% CRPC患者出現AR異常，主要有基因擴增和突變。其中包括已耐藥突變，如T877A、W741C、L701H等，40%～60%CRPC患者出現ETS、TP53和PTEN等基因異常，這些改變影響AR、Wnt、PI3K、細胞周期、DNA修復等多種信號通路。研究這些變異與藥物治療的關系，將有助于闡明不同抗雄激素治療藥物的耐藥機制［43］，為臨床精確治療提供依據。

4 研發中的其他抗雄激素藥物

4.1 ARN-509

ARN-509是第二代非甾醇類抗雄激素藥物，同其他抗雄激素藥物其作用機制也是通過與天然雄性激素競爭結合AR，抑制AR活性。ARN-509和比卡魯胺在AR結合位點相同，但ARN-509與AR的親和力為比卡魯胺的7～10倍，與恩雜魯胺相似，ARN-509也阻礙AR入核并抑制AR與DNA的結合和AR下游基因的表達。Clegg等［44］通過AR過表達的LNCaP細胞異體移植實驗研究發現，ARN-509較比卡魯胺有更強的抑制腫瘤生長作用。該研究表明比卡魯胺處理組的腫瘤生長被抑制但腫瘤體積未縮小，而ARN-509處理組80%腫瘤體積縮小50%，其余20%未觸及腫物。ARN-509雖有顯著抗腫瘤生長作用，但同其他針對AR配體結合域的藥物相同也會引起耐藥。AR（F876L）突變不僅引起對恩雜魯胺的拮抗，也產生CRPC對ARN-509的耐藥性，該突變均可在ARN-509體外誘導產生的耐藥細胞株與臨床Ⅰ期試驗中患者的循環腫瘤細胞DNA中檢測出［32-33］。

4.2 EPI-001

抗雄激素藥物多針對AR配體結合區，而EPI-001卻與AR的N端結構域AF-1功能區結合。通過引起結構域構象改變，抑制受體與轉錄共激活因子如CBP的相互作用，抑制AR途徑的激活。雖然核受體家族其他成員，如孕激素受體、糖皮質激素受體的N端結構域也可與共激活因子結合，但EPI-001特異抑制AR的轉錄激活作用，對孕激素受體、糖皮質激素受體無作用。EPI-001具有較第二代抗雄激素藥物更強的抑制AR入核能力［45］，并阻斷AR與DNA的結合以及雄激素調控基因的表達，抑制前列腺癌細胞增殖和異體移植腫瘤的生長［46-47］。Brand等［47］發現，EPI-001可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARγ）途徑參與抑制AR的轉錄激活，并且EPI-001還可抑制AR基因本身的轉錄和AR蛋白的表達。EPI-001抗雄激素的作用是避免針對AR配體結合區的抗雄激素藥物所引起的耐藥，不受配體濃度的影響，而且對野生型和缺少配體結合區的突變型AR均有抑制作用。但目前尚無臨床治療資料。

5 總結與展望

AR途徑在CRPC中依然扮演著核心的角色，如何有效抑制該途徑的激活是成功治療的關鍵。目前抗雄激素藥物都不可避免地出現耐藥，前列腺癌的抗雄激素治療應包括能靶向抗雄激素調控的致癌基因的藥物。研究開發抗AR而非抗雄激素的藥物可避免上述耐藥機制，為解決藥物耐藥提供新思路。藥物耐藥機制的不斷發現以及新藥的開發將克服CRPC治療中的困難，有利于為患者提供更多的選擇。

致謝：本文經天津醫科大學第二附屬醫院腫瘤科王海濤博士審閱。

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（2015-09-16收稿）

（2015-09-28修回）

Advances in understanding the mechanisms of anti-androgen therapeutic action and failure in castration-resistant prostate cancer

Qianben WANG，Dayong WU

Department of Molecular Virology，Immunology，and Medical Genetics，Comprehensive Cancer Center，The Ohio State University

Qianben WANG；E-mail:qianben.wang@osumc.edu

Castration-resistant prostate cancer（CRPC）is the lethal form of prostate cancer with developed resistance to androgen deprivation therapy.However，anti-androgen therapy remains an important treatment option because androgen receptor activation is a major driver of the advanced phase of CRPC.Drug resistance is frequently manifested despite the development of various novel anti-androgens with significant clinical efficacy.This review introduces several drugs prevalently used to treat CRPC.The mechanisms of action and pathways to resistance of these drugs are also discussed.

castration-resistant prostate cancer，androgen receptor，anti-androgen，molecular mechanisms

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.20.967

美國俄亥俄州立大學分子病毒學、免疫學和醫學遺傳學系，美國俄亥俄州立大學綜合癌癥中心（美國俄亥俄州哥倫布市43210）

王前奔qianben.wang@osumc.edu

College of Medicine，Columbus 43210，USA