鹽酸苯達莫司汀治療利妥昔單抗耐藥的B細胞惰性淋巴瘤多中心Ⅲ期臨床研究

宋騰張會來王華慶李靜敏克曉燕曹軍寧黃慧強張偉京朱軍范云馮繼鋒

·臨床研究與應用·

鹽酸苯達莫司汀治療利妥昔單抗耐藥的B細胞惰性淋巴瘤多中心Ⅲ期臨床研究

宋騰①張會來①王華慶②李靜敏①克曉燕③曹軍寧④黃慧強⑤張偉京⑥朱軍⑦范云⑧馮繼鋒⑨

目的：評價注射用鹽酸苯達莫司汀單藥治療利妥昔單抗治療失敗的B細胞惰性淋巴瘤的有效性和安全性。方法：2010年4月至2013年4月，全國8個研究中心入組100例利妥昔單抗治療失敗的B細胞惰性淋巴瘤患者，接受苯達莫司汀單藥治療（120 mg/m2，d1、2，每21天1個周期，最多8個周期）。主要終點指標為總反應率（ORR），次要終點指標包括疾病控制率（DCR）、無進展生存（PFS）、總生存（OS）及安全性評估。結果：全組100例患者，中位年齡為56（28～74）歲，共計化療447個周期，中位4（1～8）個周期。93例患者完成至少2個周期治療，可評價療效。15例（16.1%）獲得完全緩解（CR），52例（55.9%）獲得部分緩解（PR），22例（23.7%）穩定（SD），4例（4.3%）進展（PD），ORR為72%，DCR為95.7%。中位隨訪時間26.6（2～48.4）個月，59例（63.4%）出現疾病進展，中位PFS為8.53個月（95%CI：6.518～10.542），1年PFS率（40.6±5.3）%。48例（48%）出現3/4級不良事件，3/4級白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少發生率分別為26%、24%和11%。結論：苯達莫司汀治療利妥昔單抗耐藥的B細胞惰性淋巴瘤客觀緩解率較高，骨髓抑制為最常見不良反應，系二線治療惰性B細胞淋巴瘤的新選擇。

鹽酸苯達莫司汀 利妥昔單抗耐藥 非霍奇金淋巴瘤 療效 安全性

惰性非霍奇金淋巴瘤（indolent non-Hodgkin's lymphoma，iNHL）是一類生長緩慢的淋巴系統腫瘤，主要包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）等［1］。其病程特點為周期性反復，部分可轉變為侵襲性淋巴瘤［2-3］。近些年來，抗CD20單克隆抗體—利妥昔單抗（rituximab，美羅華）的使用，徹底改變了惰性B細胞淋巴瘤的治療模式，美羅華單藥或聯合化療不僅能提高患者近期緩解率，而且能顯著延長遠期生存［4-5］。但仍有部分患者對美羅華治療無反應或有效后進展，對于此類患者，目前臨床上尚缺乏有效的治療方案。

苯達莫司汀（bendamustine）是一種雙功能基烷化劑，主要通過烷化作用導致DNA單鏈及雙鏈交聯，干擾DNA的功能與合成，發揮抗腫瘤作用。2008年美國食品和藥物管理局（FDA）批準苯達莫司汀用于慢性淋巴細胞白血病及惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤的治療［6］。本臨床研究通過單組、多中心研究來評估苯達莫司汀單藥治療利妥昔單抗耐藥的B細胞惰性非霍奇金淋巴瘤（B-iNHL）的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 入組標準

組織學證實為B細胞惰性淋巴瘤，除外CLL/SLL患者；利妥昔單抗治療后疾病進展或接受利妥昔單抗治療未緩解的患者；年齡18～75周歲；ECOG評分≤2分；預計生存期3個月以上；至少有1個可測量病灶（最長徑＞1.5 cm，短徑＞1.0 cm）；入組前2周內骨髓造血功能正常，包括：血紅蛋白（Hb）≥8.0 g/dL，中性粒細胞絕對計數（ANC）≥1.5×109/L，血小板計數（PLT）≥80×109/L［與淋巴瘤侵襲有關的異常可接受范圍：白細胞計數（WBC）≥3.5×109/L，PLT≥50×109/L］；肝腎功能基本正常；女性患者未妊娠、不哺乳，用藥期間及12個月內有效避孕，男性用藥期間及12個月內其配偶不懷孕；愿意參加本項臨床試驗并簽署知情同意書。

1.2 排除標準

轉化為侵襲性淋巴瘤的患者；3b級濾泡性淋巴瘤；有中樞神經系統（CNS）疾病病史；同時合并他腫瘤或有腫瘤既往史的患者，不包括非黑色素瘤的皮膚癌或宮頸原位癌；治療前4周內使用其他抗腫瘤治療的患者；治療前4周內有規律服用皮質類固醇的患者，除非劑量相當于≤20 mg/d強的松；治療前4周內接受大手術的患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方案入組患者接受苯達莫司汀（山東藍金生物工程有限公司）單藥治療，120 mg/m2，d1、2，21天為1個周期，給藥時間不少于60 min，至少2個周期后評價療效。若治療有效可最多接受8個周期治療，直至疾病進展或不良反應無法耐受。出現4級血液學毒性或臨床意義高于2級（包含2級）的非血液學毒性時，應延緩用藥；當非血液學毒性降低至小于1級（包含1級）和/或血細胞計數改善（ANC≥1× 109/L，PLT≥75×109/L），減量恢復使用（4級血液學毒性或3級以上非血液學毒性，減量至90 mg/m2；若再發生，則減量至60 mg/m2）。

1.3.2 療效及安全性分析每2個周期后行影像學檢查，按WHO標準［7］評價療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。主要有效性指標為治療2、4、6、8周期末的客觀緩解率（ORR，CR+PR），次要有效性指標為疾病控制率（DCR，CR+PR+SD），以及無進展生存（PFS）、總生存（OS）。PFS定義為首次給藥至疾病進展、復發或任何原因引起死亡的時間。中斷治療、改變治療方案或缺失進展記錄的，在末次病情評估后截止。OS定義為首次給藥至因任何原因死亡或末次隨訪的時間。治療結束后每3個月隨訪1次，并行相應檢查。安全性評價包括實驗室異常和不良事件，根據常見的不良反應事件評價標準（NCI-CTC3.0）進行分級。根據意向性分析原則，主要分析人群包括接受過治療、且具有治療后評價數據的所有入組患者。安全性分析人群包括至少接受過一次治療的和至少存在一次安全性評價的入組患者。

1.4 統計學處理

采用SAS9.2軟件統計分析，用極限估計法（Kaplan-Meier法）進行生存分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料

2010年4月至2013年4月，全國8個淋巴瘤診療中心共入組100例患者。患者中位年齡為56（28～74）歲，其中男55例。Ann Arbor分期：Ⅰ期3例（3.1%），Ⅱ期14例（14.4%），Ⅲ期37例（38.1%），Ⅳ期43例（44.3%），缺失3例。伴有B癥狀者22例（22%），骨髓受累者7例（7%）。MZL共21例（21%），按亞型分類，MALT淋巴瘤13例，脾邊緣區淋巴瘤3例，淋巴結邊緣區淋巴瘤4例，缺失1例；FL共70例（70%），其中濾泡Ⅰ級24例，濾泡Ⅱ級35例，濾泡Ⅲ級10例；其他類型9例（9%）。患者中位病程22（11.0～48.5）個月，既往中位治療次數3（1～8）次，經3次以上治療的有33例（33%）。10例使用利妥昔單抗單藥治療，其他治療模式見表1。

2.2 近期療效

所有患者共計化療447個周期，中位4（1～8）個周期。不及4個周期的占32%，主要原因包括無法耐受的不良反應（16例）、疾病進展（4例）和撤回知情同意（12例），僅8例患者治療達8個周期。93例患者完成了至少2個周期治療，可評價療效，其中15例（16.1%）達到CR，52例（55.9%）PR，22例（23.7%）穩定，4例（4.3%）進展，ORR為72.04%（95%CI：62.92～81.16），DCR為95.70%（95%CI：91.58～99.82）。統計學分析顯示，患者年齡、性別、B癥狀、體質狀態、LDH水平、病理類型及給藥劑量與近期療效無關（P＞0.05）。晚期患者ORR高于早期患者（72.5%vs. 41.2%），差別有統計學意義（P＜0.05）。苯達莫斯汀使用6個周期的ORR高于第2、4個周期（81.1%vs. 58.0%vs.78.5%），這說明隨著治療周期延長，療效呈遞增趨勢。FL 70例，其中CR 12例，PR 38例，SD 13例，PD 4例，ORR為71.43%，較高于MZL（ORR 52.4%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 患者既往抗腫瘤治療情況Table 1Previous therapies of patients

表2 入組患者臨床特征與療效分析n（%）Table 2Analysis of clinical characteristics and efficacy of the patients

表2 入組患者臨床特征與療效分析（續表2）n（%）Table 2Analysis of clinical characteristics and efficacy of the patients（continued）

2.3 生存情況

隨訪至2015年1月，中位隨訪時間26.6（2～48.4）個月，59例（63.44%）患者出現疾病進展，中位PFS為8.53（95%CI：6.518，10.542）個月，1年PFS率（40.6±5.3）%，僅6例患者因病情進展死亡，由于隨訪時間較短，未獲得總生存結果（圖1）。

圖1 苯達莫斯汀單藥治療利妥昔單抗耐藥B-iNHL患者Kaplan-Meier生存曲線Figure 1Kaplan-Meier curves for progression-free survival in patients who received bendamustine

2.4 安全性評估

治療期間，97例患者出現了不良反應，主要為骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹、乏力和感染等。胃腸反應發生率42%，以惡心、嘔吐為主。皮疹發生率18%，Ⅲ級皮疹3例。感染12%，包括2例肺感染、8例上呼吸感染、1例牙周感染、1例尿路感染和2例皮膚帶狀皰疹感染，多為輕度。3/4級不良反應發生率為48%，以血液系統多見，主要為白細胞減少（26%）、中性粒細胞減少（24%）、血小板減少（11%），經對癥治療多可好轉；非血液系統少見，主要有惡心、嘔吐（3%），皮疹（3%），乏力（2%）等。8例患者（8%）出現嚴重不良事件，包括5例重度骨髓抑制，1例肺感染，1例上消化道出血和1例藥物性肺損傷，除上消化道出血和藥物性肺損傷與試驗藥物無關外，其余均為嚴重不良反應（表3）。

表3 入組患者不良反應分析例Table 3Adverse events by severity grade

3 討論

苯達莫司汀是一種含有氮芥基團和苯并咪唑環的雙功能氮芥衍生物，兼具烷化劑和抗代謝的雙重作用機制，特殊的結構使其有別于普通烷化劑，可通過干擾DNA合成、激活DNA損傷應激反應、誘導細胞凋亡、誘導細胞有絲分裂紊亂等機制發揮抗腫瘤作用［8-10］。臨床研究表明，其單獨或聯合用藥治療惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤和乳腺癌等實體腫瘤，療效確切，不良反應少，安全性高［11-13］。

2010年，Cheson等［14］報道了苯達莫司汀單藥治療利妥昔單抗難治的B-iNHL的療效，該研究入組161例患者，中位年齡61（31～84）歲，病理類型主要為FL（68%），CLL/SLL（20%）和MZL（11%）。入組患者接受苯達莫司汀單藥，連續6～8個周期的治療，總有效率76%，其中CR/CRu 23%，中位隨訪25.3個月，中位PFS 9.7個月，中位緩解時間（DOR）達10個月，療效顯著。此外，對于烷化劑耐藥的患者，苯達莫司汀有效率為59%，也有一定克服耐藥的作用。隨后，Kahl等［15］也獲得了相似的結果，在100例利妥昔單抗耐藥的B-iNHL患者中，該藥總有效率為75%，中位PFS 9.3個月，中位DCR 9.2個月。FL患者ORR為74%（CR/CRu 20%，PR 54%），SLL為71%，MZL為81%。這說明苯達莫司汀對不同病理亞型的B-iNHL療效有所差異，但無統計學差異。國內的一項單中心研究入組25例患者，苯達莫司汀總有效率為76%，FL患者17例，ORR為82.3%，療效較高，至隨訪結束，中位PFS為9個月［16］。本研究開展的此項全國多中心、單臂研究入組了100例B-iNHL患者，共計化療447個周期，中位4個周期。93例患者可評價療效，ORR為72.04%，DCR為95.70%，其中CR 15例，PR 52例，SD 22例，PD 4例，FL患者的療效較高于MZL（ORR：71.43%vs.52.4%），但差異無統計學意義。除疾病分期外，統計分析顯示患者臨床特征與近期療效無關。中位隨訪時間26.6（2～48.4）個月，63.44%患者出現疾病進展，中位PFS為8.53個月，1年PFS率（40.6±5.3）%，療效尚可。本組患者疾病緩解持續時間稍短，考慮與治療周期數較少，患者依從性較差，疾病晚期及既往治療次數較多等有關。

安全性方面，治療期間藥物不良反應較多，但均為預期不良反應。3/4級不良反應以血液系統多見，白細胞減少26%、粒細胞減少24%、血小板減少11%。Ujjani等［17］的研究報道，3/4級中性粒細胞減少61%、血小板減少25%、貧血10%，3/4級感染發生率為21%，這表明感染發生率的升高與粒細胞減少發生率升高有關。因此，在使用本藥時應定期復查血象，體質虛弱者可給于預防性升血治療。本研究隨訪時間較短，入組患者并未發生繼發腫瘤。國外一些研究中部分患者出現了繼發腫瘤，主要為骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及部分實體瘤［14-15］。因此，苯達莫司汀的遠期毒性仍需長時間隨訪加以明確。

總之，本研究顯示苯達莫司汀單藥治療利妥昔單抗耐藥的B-iNHL的客觀緩解率、疾病控制率較高，不良反應多可耐受，但緩解時間稍短，與國外一些大型研究結果相似。最近一些研究發現苯達莫司汀聯合方案可延長疾病緩解時間。Robinson等［18］采用BR方案（苯達莫司汀聯合利妥昔單抗）治療復發難治B-iNHL，ORR為92%，中位PFS達23個月，且耐受性良好，3/4級白細胞減少約36%，血小板減少約9%。一項日本的研究也采用BR方案獲得了更高的療效，ORR為94%，CR為71%（其中FL，ORR為95%，CR為80%），中位PFS為17.95個月，3/4級白細胞減少42%［19］。此外，多項研究報道Bcl-2抑制劑、PI3K抑制劑CAL-101、新型抗CD20抗體如GA101和ofatumumab、來那度胺等聯合苯達莫司汀在體外均有較好的協同作用。因此，無論單藥或是聯合新型靶向藥物，苯達莫司汀可成為二線治療惰性B細胞淋巴瘤新的選擇。

［1］Campo E，Swerdlow SH，Harris NL，et al.The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond：evolving concepts and practical applications［J］.Blood，2011，117（19）：5019-5032.

［2］Lunning MA，Vose JM.Management of indolent lymphoma：where are we now and where are we going［J］.Blood Rev，2012，26（6）：279-288.

［3］Montoto S，Fitzgibbon J.Transformation of indolent B-cell lymphomas［J］.J Clin Oncol，2011，29（14）：1827-1834.

［4］Marcus R，Imrie K，Solal-Celigny P，et al.Phase III study of RCVP compared with cyclophosphamide，vincristine，and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma［J］.J Clin Oncol，2008，26（28）：4579-4586.

［5］Sousou T，Friedberg J.Rituximab in indolent lymphomas［J］. Semin Hematol，2010，47（2）：133-142.

［6］Hoy SM.Bendamustine：a review of its use in the management of chronic lymphocytic leukaemia，rituximab-refractory indolent non-Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma［J］.Drugs，2012，72（14）：1929-1950.

［7］Cheson BD，Horning SJ，Coiffier B，et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas.NCI Sponsored International Working Group［J］.J Clin Oncol，1999，17（4）：1244-1253.

［8］Leoni LM，Bailey B，Reifert J，et al.Bendamustine（Treanda）displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents［J］.Clin Cancer Res，2008，14（1）：309-317.

［9］Beeharry N，Rattner JB，Bellacosa A，et al.Dose dependent effects on cell cycle checkpoints and DNA repair by bendamustine［J］. PLoS One，2012，7（6）：e40342.

［10］Leoni LM，Hartley JA.Mechanism of action：the unique pattern of bendamustine-induced cytotoxicity［J］.Semin Hematol，2011，48（1）：S12-S23.

［11］Gil L，Kazmierczak M，Kroll-Balcerzak R，et al.Bendamustinebased therapy as first-line treatment for non-Hodgkin lymphoma［J］.Med Oncol，2014，31（5）：944-951.

［12］Knauf WU，Lissitchkov T，Aldaoud A，et al.Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia：updated results of a randomized phaseⅢtrial［J］.Br J Haematol，2012，159（1）：67-77.

［13］Wang WW.Clinical trials progress of bendamustine in the treatment of cancer［J］.Chin J Biomed Eng，2013，19（5）：420-423.［王文雯.苯達莫司汀治療腫瘤的臨床試驗研究進展［J］.中華生物醫學工程雜志，2013，19（5）：420-423.］

［14］Cheson BD，Friedberg JW，Kahl BS，et al.Bendamustine produc-es durable responses with an acceptable safety profile in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma［J］. Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2010，10（6）：452-457.

［15］Kahl BS，Bartlett NL，Leonard JP，et al.Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory，indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma：results from a Multicenter Study［J］. Cancer，2010，116（1）：106-114.

［16］Min Q，Wang HQ，Qian ZZ，et al.Bendamustine hydrochloride in patients with rituximab-refractory indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma［J］.Chin J Clin Oncol，2014，41（19）：1239-1243.［閔琦，王華慶，錢正子，等.注射用鹽酸苯達莫司汀單藥治療利妥昔單抗耐藥的B細胞惰性淋巴瘤［J］.中國腫瘤臨床，2014，41（19）：1239-1243.］

［17］Ujjani C，Cheson B.Efficacy of bendamustine in rituximab-refractory indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma：review of a pivotal trial［J］.Future Oncol，2011，7（1）：9-14.

［18］Robinson KS，Williams ME，van der Jagt RH，et al.Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin's lymphoma［J］.J Clin Oncol，2008，26（27）：4473-4479.

［19］Matsumoto K，Takayama N，Aisa Y，et al.A phaseⅡstudy of bendamustine plus rituximab in Japanese patients with relapsed or refractory indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma and mantle cell lymphoma previously treated with rituximab：BRB study［J］.Int J Hematol，2015，101（6）：554-562.

（2015-09-02收稿）

（2015-10-13修回）

（編輯：鄭莉）

Efficacy of bendamustine hydrochloride in patients with rituximabrefractory indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma:results from a phaseⅢmulticenter study

Teng SONG1，Huilai ZHANG1，Huaqing WANG2，Jingmin LI1，Xiaoyan KE3，Junning CAO4，Huiqiang HUANG5，Weijing ZHANG6，Jun ZHU7，Yun FAN8，Jifeng FENG9

1Department of Lymphoma，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China；2Department of Oncology，Tianjin Union Medicine Center，Tianjin 300000，China；3Department of Hematology，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China；4Department of Medical Oncology，Cancer Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200032，China；5Department of On cology，Sun Yat-sen University Cancer Center，Guangzhou 510060，China；6Department of Lymphoma and Tumor of Head and Neck，Affiliated Hospital，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100191，China；7Department of Lymphoma，Peking Uniersity Cancer Hospital，Beijing 100142，China；8Department of Oncology，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China；9Department of Oncology，Jiangsu Cancer Hospital，Nanjing 210000，China

Huaqing WANG；E-mail:Huaqingw@163.com

Objective:To evaluate the efficacy and toxicity of single-agent bendamustine in patients with indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma（NHL）refractory to rituximab.Methods:Between April 2010 and April 2013，100 patients with rituximab-refractory indolent B-cell NHL from 8 institutions were enrolled.Bendamustine was administered at 120 mg/m2on days 1 and 2 every 21 days for 6-8 cycles.The primary endpoint was the overall response rate（ORR）.The secondary endpoints included disease control rate（DCR），progression-free survival（PFS），overall survival（OS），and safety.Results:One hundred patients with a median age of 56（ranging from 28 to 74）years were recruited in this clinical study.The total number of chemotherapy was 447 cycles，and the median number was 4 cycles.Ninety-three patients could be evaluated for efficacy.Fifteen patients（16.1%）had complete remission（CR），52（55.9%）had partial remission（PR），22（23.7%）had stable disease（SD），and 4（4.3%）had progression disease（PD）.The ORR and DCR were 72%and 95.7%，respectively.After a median follow-up of 26.6 months（ranging from 2 to 48.4 months），59 patients（63.4%）had PD.The median PFS was 8.53（95%CI:6.518-10.542）months，and PFS rate for 1 year was（40.6±5.3）%.Forty-eight patients（48%）had 3/ 4 grade adverse events，including leucopenia（26%），neutropenia（24%），and anemia（11%）.Conclusion:Single-agent bendamustine produced a high rate of objective responses in patients with rituximab-refractory indolent B-cell NHL and could be one of the new options for second-line treatment of these patients.The most common adverse event is hematologic toxicity.

bendamustine hydrochloride，rituximab-refractory，non-Hodgkin's lymphoma，efficacy，safety

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.20.978

①天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②天津市人民醫院腫瘤診治中心；③北京大學第三醫院血液科；④復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科；⑤中山大學腫瘤防治中心，中山大學腫瘤防治中心腫瘤內科；⑥軍事醫學科學院附屬醫院淋巴頭頸腫瘤科；⑦北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科；⑧浙江省腫瘤醫院腫瘤內科；⑨江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科

王華慶Huaqingw@163.com

宋騰專業方向為腫瘤內科治療及惡性淋巴瘤的診療與基礎研究。

E-mail：songteng2013@163.com