非小細(xì)胞肺癌免疫治療最新進(jìn)展與挑戰(zhàn)

程森森馬原宋寶綜述 劉杰審校

·綜述·

非小細(xì)胞肺癌免疫治療最新進(jìn)展與挑戰(zhàn)

程森森①②馬原①②宋寶③綜述 劉杰①審校

肺癌在中國(guó)乃至全球范圍內(nèi)是威脅人類(lèi)健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率居高不下，預(yù)后也較差。近年來(lái)，晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）雖然在手術(shù)治療、化療、放療及靶向治療方面均取得了很大進(jìn)展，但其療效并不令人滿(mǎn)意，晚期NSCLC患者的5年生存率仍然很低。隨著腫瘤免疫學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，肺癌的免疫治療得到廣泛關(guān)注，并為非小細(xì)胞肺癌患者提供了新的治療方向。免疫治療種類(lèi)繁多，有免疫檢測(cè)點(diǎn)受體抑制劑、主動(dòng)性免疫疫苗和過(guò)繼性免疫疫苗等。I期臨床試驗(yàn)顯示了較高緩解率，Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗(yàn)亦在進(jìn)一步探索中。本文就當(dāng)前非小細(xì)胞肺癌免疫治療的最新進(jìn)展及面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行概述。

肺非小細(xì)胞肺癌 免疫治療 腫瘤疫苗 檢測(cè)點(diǎn)阻滯劑 進(jìn)展

肺癌在中國(guó)乃至全球范圍內(nèi)均為發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，全球每年有120萬(wàn)人死于肺癌［1］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數(shù)80%～85%，其中鱗癌占到接近30%，非鱗癌占到70%。絕大部分患者就診時(shí)已屬晚期（Ⅲb/Ⅳ期），即便是早期接受治療，40%以上NSCLC患者也會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。手術(shù)、放療、化療及靶向治療雖然在非小細(xì)胞肺癌中取得了一定的進(jìn)展，但是晚期NSCLC患者的5年生存率仍然很低（不到15%）。隨著腫瘤免疫學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展與完善，特異性強(qiáng)和副作用小的腫瘤免疫治療成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)［2］。其研究主要包括肺癌疫苗和免疫檢測(cè)點(diǎn)受體抑制劑，后者更為肺癌的治療帶來(lái)新的突破，前景廣闊。化療和免疫治療有一定程度上的協(xié)同增強(qiáng)作用，免疫治療勢(shì)必為NSCLC治療開(kāi)拓新領(lǐng)域。

1 免疫系統(tǒng)與肺癌

機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤有一個(gè)復(fù)雜的相互作用，因?yàn)樗瓤梢源龠M(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，也具有腫瘤抑制作用，這主要取決于腫瘤組織的位置、腫瘤免疫滲透的細(xì)胞類(lèi)型和他們分泌的細(xì)胞因子。組織內(nèi)的免疫細(xì)胞的性質(zhì)可以影響腫瘤進(jìn)展和預(yù)后。

人體免疫系統(tǒng)可通過(guò)識(shí)別腫瘤特異性抗原及相關(guān)抗原、產(chǎn)生T細(xì)胞免疫應(yīng)答從而清除腫瘤細(xì)胞。抗原呈遞細(xì)胞（如樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）可加工腫瘤抗原，并聯(lián)合主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）-1和2在APC表面表達(dá)，不同的免疫效應(yīng)細(xì)胞就會(huì)被激活，啟動(dòng)相應(yīng)免疫過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而產(chǎn)生有效的免疫監(jiān)視，最終避免腫瘤發(fā)生。然而，當(dāng)機(jī)體中的突變細(xì)胞逃脫了機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除時(shí)，就會(huì)在體內(nèi)分裂增殖進(jìn)而形成腫瘤細(xì)胞。而影響腫瘤逃脫機(jī)體免疫監(jiān)視的因素有很多，主要包括免疫抑制和免疫耐受兩種方式。

目前大量研究認(rèn)為肺癌患者免疫功能抑制有以下幾種可能的機(jī)制：1）經(jīng)腫瘤誘導(dǎo)而產(chǎn)生的免疫抑制細(xì)胞：如CD4+CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）和髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）。2）腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫抑制細(xì)胞因子［3］如TGF-β、IL-10等。3）精神應(yīng)激和體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌激素含量的異常變化（因此認(rèn)為肺癌患者的精神因素變化和癌細(xì)胞異常分泌的激素都有可能影響其免疫功能）。而腫瘤免疫耐受的原因較復(fù)雜，主要原因可能是由于腫瘤細(xì)胞缺乏一種或多種有效刺激活化機(jī)體免疫系統(tǒng)所必須的成分，從而導(dǎo)致其免疫原性低下，主要包括以下幾點(diǎn)［4-5］：1）腫瘤抗原的封閉或隔離。2）腫瘤細(xì)胞的免疫原性較弱。3）MHC分子的改變或其含量降低，這種現(xiàn)象已在多種腫瘤中被觀察到。4）共刺激因子（最具有代表性的是B7家族成員）缺乏。5）腫瘤細(xì)胞營(yíng)造的局部免疫豁免。

2 非小細(xì)胞肺癌的免疫治療

雖然肺癌是不典型的免疫原性惡性腫瘤，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，抗腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答往往與肺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。無(wú)論在基礎(chǔ)研究還是臨床應(yīng)用方面均取得了很大的發(fā)展。目前非小細(xì)胞肺癌的免疫治療主要分為兩大類(lèi)：腫瘤疫苗和免疫檢測(cè)點(diǎn)受體抑制劑。

2.1 腫瘤疫苗研究

肺癌疫苗是一類(lèi)能誘導(dǎo)或增強(qiáng)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)肺癌細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)的疫苗。近年來(lái)，肺癌的腫瘤疫苗治療取得了巨大的進(jìn)展［6］，目前已研發(fā)出多種腫瘤疫苗，如MAGE-A3、L-BLP25、belagenpumatucel-L、TG4010、DC細(xì)胞疫苗等，在前期的試驗(yàn)（ⅠA/ⅠB）中均顯示出了較好的治療價(jià)值［7］，然而在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中結(jié)果卻不盡人意［8-12］，一些進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的也都未達(dá)到預(yù)期結(jié)果［13-15］，或因前期的陰性結(jié)果而終止。

2.2 免疫靶向治療研究（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）

近期在癌癥免疫治療中令人期待的還包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其針對(duì)性強(qiáng)，不良反應(yīng)少，成為腫瘤治療的新寵。免疫系統(tǒng)中有一種抑制機(jī)制稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTL A-4）CD80或CD86［16-17］，T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3和程序死亡-1（programmed death-1，PD-1）［18］途徑是調(diào)節(jié)T細(xì)胞聚集和效用功能的共阻礙因子，在健康狀態(tài)下，這些途徑主要用于維持機(jī)體的免疫平衡；但是在腫瘤狀態(tài)下，這些抑制機(jī)制的活性?xún)?yōu)于免疫激活機(jī)制，針對(duì)于T細(xì)胞活性檢查點(diǎn)，研究者已經(jīng)開(kāi)發(fā)出特異性的檢查點(diǎn)靶向阻滯劑，在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的抗腫瘤治療效果。

2.2.1 ipilimumabipilimumab是一個(gè)抗CTLA-4的全人源化單克隆抗體，可以有效阻斷CTLA-4相關(guān)T細(xì)胞活性抑制信號(hào)，使得效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)增長(zhǎng)和浸潤(rùn)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死。2011年FDA批準(zhǔn)ipilimumab用于轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療。

在NSCLC的臨床試驗(yàn)中，ipilimumab常常與化療藥物聯(lián)合使用，特別是紫杉醇/卡鉑。化療-免疫方法用于NSCLC試驗(yàn)，不良反應(yīng)耐受良好。此外，細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果均支持化療聯(lián)合CTLA-4抗體，其作用機(jī)制可能如下：1）含鉑化療方案可能會(huì)促進(jìn)死亡的腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤特異性抗原，可提高微環(huán)境免疫原性。2）化療還可增強(qiáng)免疫淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。3）有些特定的化療藥物聯(lián)合CTLA-4抗體顯示出一定的體外協(xié)同活性。

在一項(xiàng)I期臨床研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)10 mg/kg可作為ipilimumab聯(lián)合紫杉類(lèi)/鉑類(lèi)治療的推薦劑量［19］，這個(gè)劑量也運(yùn)用于兩項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期肺癌臨床試驗(yàn)（NCT01285609，NCT01450761）中。Lynch等［20］報(bào)道了一項(xiàng)ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機(jī)雙盲多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)。共204例患者入組，按照1:1:1的比例分為CP方案組（卡鉑+紫杉醇）同步ipilimumab組（前4周期先給予ipilimumab，后2周期給予安慰劑）、CP方案序貫ipilimumab組（前2個(gè)周期給予安慰劑，后4個(gè)周期序貫給予ipilimumab）及對(duì)照組（CP方案組），有治療效果的患者每12周再給予ipilimumab或安慰劑作為維持治療。結(jié)果顯示：序貫免疫治療組的免疫相關(guān)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（irPFS）明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組（序貫組vs.對(duì)照組=5.7個(gè)月vs.4.6個(gè)月，HR=0.72，P= 0.05），序貫應(yīng)用組也延長(zhǎng)了WHO標(biāo)準(zhǔn)的PFS（序貫組vs.對(duì)照組=5.1個(gè)月vs.4.2個(gè)月，HR=0.69，P= 0.02）。但同步免疫治療組則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。序貫免疫治療、同步免疫治療和對(duì)照組中位OS期分別為12.2、9.7個(gè)月和8.3個(gè)月。研究認(rèn)為ipilimumab聯(lián)合化療有改善irPFS和PFS的趨勢(shì)，在亞組分析中，鱗癌患者組也優(yōu)于非鱗癌患者組，支持進(jìn)一步開(kāi)展后續(xù)研究。在一項(xiàng)關(guān)于小細(xì)胞肺癌的研究中，Reck等［21］也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果（irPFS，HR=0.64；P=0.03）。一項(xiàng)ipilimumab聯(lián)合CP方案的治療Ⅳ期肺鱗癌患者的Ⅲ期臨床研究（NCT01285609）正在進(jìn)行，計(jì)劃納入920例患者，進(jìn)一步評(píng)估該治療方案的有效性。

2.2.2 tremelimumabtremelimumab又稱(chēng)為CP657206，也是一種人源化CTLA-4的抗體。Tremelimumab與CTLA-4結(jié)合可以抑制其與B7配體相結(jié)合，從而降低B7-CTLA-4所介導(dǎo)的T細(xì)胞活性。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，tremelimumab用于NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)4段鉑類(lèi)方案化療后，處于反應(yīng)或疾病穩(wěn)定期的患者，被研究者納入兩個(gè)治療組，即tremelimumab組和維持療法組。ORR為5%，兩組PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［22］。截止目前，尚無(wú)進(jìn)一步的數(shù)據(jù)被宣布。tremelimumab與抗PD-L1抗體（MEDI-4736）聯(lián)合方案治療晚期NSCLC患者的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中［23］。

2.2.3 nivolumab（BMS-936558）nivolumab是一種抑制PD-1受體的、實(shí)驗(yàn)性、全人源化IgG4型單克隆抗體。通過(guò)抑制PD-1和PD-L1來(lái)恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答。Topalian等［24］在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了關(guān)于BMS-936558治療肺癌的Ⅰ期臨床研究。入組296例經(jīng)過(guò)多線治療病情進(jìn)展的晚期實(shí)體瘤患者（包括NSCLC、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌及腎癌），跨劑量隊(duì)列（0.1～10.0 mg/kg的劑量范圍）分析表明病例組中總客觀緩解率（ORR）為18%，4個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)24%。進(jìn)一步分析顯示，在所有患者中，3 mg/kg劑量組ORR最高，達(dá)到32%，OS也最長(zhǎng)，為14.9個(gè)月，因此3 mg/kg也被選為未來(lái)研究的標(biāo)準(zhǔn)劑量。進(jìn)一步分析還顯示BMS-936558對(duì)鱗狀細(xì)胞癌的療效（ORR為33%）略?xún)?yōu)于腺癌（ORR為12%）。藥物相關(guān)的不良事件（Aes）總發(fā)生率為41%，3/4級(jí)的嚴(yán)重藥物AEs為5%，主要包括：皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肺部疾病（藥物相關(guān)的肺炎發(fā)生率為6%，3/4級(jí)肺炎發(fā)生率為2%，試驗(yàn)早期有2例患者因肺炎死亡），因此，臨床試驗(yàn)早期的干預(yù)也值得研究者重視。另一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)入組了129例晚期NSCLC患者（既往接受過(guò)治療），3 mg/kg劑量下中位OS為14.9個(gè)月。提示，nivolumab治療復(fù)治晚期NSCLC患者可明顯獲益［25-26］。

2014年ASCO會(huì)議上報(bào)道了nivolumab單藥或聯(lián)合ipilimumab、厄洛替尼等治療策略的Ⅰ期臨床試驗(yàn)一些進(jìn)展［27-28］。1）nivolumab單藥治療組中，20例未經(jīng)化療的晚期NSCLC患者ORR為30%、其中9例PD-L1陽(yáng)性患者ORR為67%，6例PD-L1陰性患者無(wú)一例實(shí)現(xiàn)應(yīng)答，提示PD-L1表達(dá)可能與nivolumab治療效果存在一定關(guān)系［27］。2）nivolumab聯(lián)合erlotinib治療組的ORR為19%，24周PFS為47%。對(duì)于20例erlotinib耐藥型患者，3例實(shí)現(xiàn)PR，9例實(shí)現(xiàn)SD，1例未接受過(guò)EGFR抑制劑治療的患者實(shí)現(xiàn)PR，此項(xiàng)研究中期結(jié)果表明，使用TKI抑制劑復(fù)發(fā)以及EGFR突變的的晚期NSCLC患者，nivolumab聯(lián)合erlotinib可能使其獲得持久的臨床獲益［28］。

一項(xiàng)Ⅲ期Checkmate-017研究結(jié)果表明［29］，相比于多西他賽，nivolumab的1年總生存率接近翻倍（42%vs.24%，P=0.000 2），nivolumab和多西他賽的中位總生存期分別為9.2個(gè)月和6個(gè)月。另外兩項(xiàng)相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)NCT01673867、NCT01642004正在開(kāi)展［30-31］，分別比較nivolumab與多西他賽治療鱗癌、非鱗癌療效差異。

2.2.4 lambrolizumab（MK-3475，pembrolizumab）MK-3475是一種高度選擇性拮抗PD-1的人源性IgG4-k同型性抗體，目的是通過(guò)T細(xì)胞阻斷PD-1受體的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)信號(hào)。基于該藥對(duì)EGFR、ALK陰性、應(yīng)用含鉑類(lèi)化療時(shí)和化療后疾病進(jìn)展NSCLC患者的療效，2013年4月美國(guó)FDA授予其突破性治療藥物稱(chēng)號(hào)。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)［32］納入了38例晚期NSCLC患者。數(shù)據(jù)分析提示，第9周時(shí)大部分患者腫瘤即有緩解，根據(jù)RECIST1.1評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，總ORR為21%。亞組分析顯示：鱗癌患者的ORR為33%，高于非鱗癌患者的16%，50%患者發(fā)生藥物相關(guān)AEs，最常見(jiàn)的是皮疹、瘙癢和乏力，只有1例發(fā)生了3級(jí)不良事件（肺水腫），2014年AACR發(fā)表了該研究的進(jìn)一步數(shù)據(jù)，中位OS為51周，PFS為9周。另外一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)［33］入組了84例未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者，其中57例為PD-L1陽(yáng)性，初步結(jié)果顯示達(dá)免疫相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria，irRC）ORR為36%。進(jìn)一步研究?jī)煞N不同劑量的lambrolizumab與多西他賽二線治療NSCLC療效差異的試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT01905657）。2015年ASCO年會(huì)公布正在進(jìn)行中的Ⅰ期研究KEYNOTE-021隊(duì)列D已有了初步研究結(jié)果。KEYNOTE-021隊(duì)列D初始數(shù)據(jù)表明，pembro+IPI（ipilimumab）對(duì)于復(fù)發(fā)性NSCLC患者，具有可接受的毒性作用和強(qiáng)大的抗腫瘤活性。使用較低劑量的Pembro和IPI不會(huì)降低效果（NCT02039674）。該初步研究結(jié)果表明，pembrolizumab加ipilimumab作為晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療安全有效（摘要號(hào)8011）。一項(xiàng)Ⅲ期KEYNOTE-024研究目前正在進(jìn)行中，目的在于比較pembrolizumab單藥治療與含鉑雙藥化療作為一線治療PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效。

2.2.5 BMS-936559BMS-936559是另一種抑制PD-L1的高親和力、全人源化IgG4抗體，也是首次運(yùn)用于臨床研究的抗PD-L1單克隆抗體，可以抑制PDL1與PD-1和CD80T細(xì)胞的親合，通過(guò)抑制PD-1和PD-L1通路挽救耗竭的T細(xì)胞，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)［34］（NCT00729664）入組并評(píng)估了BMS-936559在207例晚期實(shí)體瘤患者（包括75例晚期NSCLC，其他還有黑色素瘤、結(jié)直腸癌、宮頸癌、腎癌等）中的療效和安全性，其劑量范圍為0.3～10.0 mg/kg，2周注射1次，每6周則為1個(gè)周期。結(jié)果顯示，只有NSCLC、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、宮頸癌獲得持久腫瘤退縮，客觀緩解率為6%～17%；在75例晚期NSCLC中，49例可評(píng)估療效，ORR為10%，24周PFS率為31%。61%的患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的1～2級(jí)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是皮疹、疲乏、腹瀉、輸液反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、肝功能異常等。9%的患者出現(xiàn)過(guò)與治療相關(guān)的3～4度不良反應(yīng)。

2.2.6 MPDL3280AMPDL3280A是一種工程化的抗體，靶向于PD-L1蛋白。通過(guò)置換MPDL3280A第298位氨基酸，導(dǎo)致其非糖基化的重鏈形成，從而消除Fc段的生物學(xué)功能，這可能降低毒性反應(yīng)的發(fā)生和嚴(yán)重程度。另外其通過(guò)抑制PD-L1、PD-1與B7.1的親合力，從而阻斷PD-L1/PD-1信號(hào)通路，并喚醒T細(xì)胞，進(jìn)而去識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。

Spigel等［35］報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于MPDL2380A治療局部晚期或者轉(zhuǎn)移的NSCLC的Ⅰ期臨床研究。共入組53例患者，年齡中位數(shù)為61（24～83）歲，受試劑量情況為：≤1 mg/kg（n=2），10 mg/kg（n=10），15 mg/kg（n=19）以及20 mg/kg（n=22），這其中89%接受過(guò)手術(shù)，55%接受過(guò)化療。結(jié)果顯示出良好的耐受性及安全性，總ORR為24%，無(wú)進(jìn)展生存期為24周。PD-L1陽(yáng)性與陰性患者ORR分別為80%、14%。這其中4例PDL1表達(dá)陽(yáng)性的患者ORR達(dá)到100%；這提示MPDL3280A的療效可能與PD-L1狀態(tài)（PD-L1+，PDL1-）相關(guān)。3～4級(jí)AEs發(fā)生率為34%，包括心包積液（6%）、脫水（4%）、呼吸衰竭（4%）、乏力（4%）等，未發(fā)現(xiàn)3～5級(jí)肺炎和腹瀉。后續(xù)數(shù)據(jù)將實(shí)時(shí)更新。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02008227），計(jì)劃入組850例患者，旨在比較MPDL3280A和多西他賽治療鉑類(lèi)化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC的安全性和有效性，主要目標(biāo)是比較兩者治療后的OS［36］。

2.2.7 其他一些阻斷PD-1的其他藥物，如MK-3475（lambrolizumab，德國(guó)默克公司），MEDI4736［37］（美國(guó)Medimmune公司），AUR-012（印度Aurigene公司）和AMP-224（美國(guó)Amplimmune公司/英國(guó)葛蘭素史克公司）都正在進(jìn)行或者即將進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)。

3 非小細(xì)胞肺癌免疫治療的挑戰(zhàn)

對(duì)于肺鱗癌來(lái)說(shuō)，二線治療中免疫治療取得了9個(gè)月的好成績(jī)，比標(biāo)準(zhǔn)的化療提高了3個(gè)月，但巨額花費(fèi)也讓多數(shù)的肺鱗癌患者望而卻步，畢竟只有30%的患者能從免疫治療中獲益。對(duì)于肺鱗癌而言，當(dāng)務(wù)之急是尋找能夠預(yù)測(cè)免疫治療療效的特定生物標(biāo)志物。

對(duì)于肺腺癌來(lái)說(shuō)，由于尚需考慮驅(qū)動(dòng)基因的問(wèn)題，因而免疫治療與其之間的關(guān)系就更復(fù)雜了。有EGFR突變或ALK基因突變的腺癌患者對(duì)免疫治療的效果也無(wú)從評(píng)價(jià)，而國(guó)內(nèi)肺腺癌患者群占了一半以上。依據(jù)近期及以往公布的數(shù)據(jù)，對(duì)于非鱗癌（尤其是腺癌）的免疫治療，需要選擇PD-L1陽(yáng)性的患者。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑不僅能夠激活抗腫瘤免疫，而且能夠誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)正常的非腫瘤組織，進(jìn)而導(dǎo)致與傳統(tǒng)化療藥物和分子靶向藥物明顯不同的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。其臨床表現(xiàn)輕重不一，倘若未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，可能導(dǎo)致危及生命的情況出現(xiàn)。

4 總結(jié)與展望

NSCLC的免疫治療發(fā)展迅速，開(kāi)啟了腫瘤治療的新時(shí)代，以往的免疫治療在體外實(shí)驗(yàn)以及Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中取得了一定的療效，但其相應(yīng)的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)卻常常以失敗告終。近幾年隨著腫瘤免疫及分子生物學(xué)研究的進(jìn)一步深入與完善，更特異的、更有效的免疫藥物層出不窮，本文所述的這些負(fù)性共刺激分子只是眾多潛在治療靶點(diǎn)中的一小部分，研究者也在尋找各種標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)相應(yīng)的免疫治療的療效。雖然許多問(wèn)題尚待進(jìn)一步解決，但相信免疫治療在肺癌綜合治療中將有著良好的前景。

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（2015-06-17收稿）

（2015-09-17修回）

（編輯：楊紅欣）

Advances and challenges in immunotherapy for non-small cell lung cancer

Sensen CHENG1，2，Yuan MA1，2，Bao SONG3，Jie LIU1

1Third Department of Medical Oncology，Shandong Cancer Hospital，Shandong Academy of Medical Sciences，Ji'nan 250117，China；2School of Medicine and Life Science，University of Ji'nan and Shandong Academy of Medical Sciences，Ji'nan 250022，China；3Basic Laboratory，Shandong Cancer Hospital and Institute，ShandongAcademy of Medical Sciences，Ji'nan 250117，China

Jie LIU；E-mail:liujie691012@126.com

Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths，with high morbidity and mortality，as well as poor prognosis in China and worldwide.Despite the recent advances in surgery，irradiation，chemotherapy，and targeted therapy，the curative effect of non-small cell lung cancer（NSCLC）in advanced cancer patients is unsatisfactory，and the five-year survival rate of patients remains low.Immunotherapeutic approaches，such as checkpoint inhibitors，active vaccination，and adoptive vaccination，have been given increasing attention for the treatment of patients with NSCLC.Results of phase I clinical trials show a higher remission rate，and the outcomes of phases II and III clinical trials are under exploration.This review provides an overview of the latest advances and challenges in immunotherapy for NSCLC.

non-small cell lung cancer，immunotherapy，tumor vaccines，checkpoint inhibitors，progress

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.20.660

①山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科（濟(jì)南市250117）；②山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院濟(jì)南大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院；③山東省腫瘤醫(yī)院基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室

劉杰liujie691012@126.com

程森森專(zhuān)業(yè)方向?yàn)楹粑颇[瘤臨床和基礎(chǔ)研究。

E-mail：chsensen@163.com