合理使用抗菌藥物防治器官移植術后感染

任海霞（天津市第一中心醫院藥學部，天津 300192）

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1 碳青霉烯耐藥的腸桿菌（CRE）簡述

2013年美國疾病控制與預防中心（CDC）發布的《細菌耐藥威脅》將碳青霉烯耐藥的腸桿菌（CRE）同艱難梭菌及耐藥淋球菌共同列為“緊急威脅”。CRE感染導致患者治療費用增加，CRE血流感染病死率高達90%。

CRE對至少一種碳青霉烯類藥物產生耐藥，且/或產一種酶（最常見為碳青霉烯酶）。CRE通常合并多種耐藥機制，導致其對大多數抗菌藥物均不敏感。CRE可從一個腸桿菌科細菌傳播至另一菌屬，造成耐藥性在不同菌屬間的傳播。

有文獻研究顯示，使用廣譜抗菌藥物（如頭孢菌素類、碳青霉烯類等）、器官移植及造血干細胞移植、機械通氣、長時間住院是CRE感染的獨立高危因素。廣譜抗菌藥物的使用，特別是碳青霉烯類藥物的過度使用可增加CRE定植或感染的風險，因此，重視抗菌藥物的使用是器官移植患者術后CRE感染防控的一項重要措施。主要包括：圍手術期抗菌藥物預防用藥的合理性及出現CRE感染后如何合理選用抗菌藥物治療兩個方面。

2 圍手術期抗菌藥物的合理使用

2.1 目前器官移植手術圍術期抗菌藥物的使用存在的現象：① 抗菌藥物預防用藥品種級別過高。存在應用碳青霉烯類藥物預防用藥的現象。碳青霉烯類藥物過早暴露，可誘導和篩選出耐藥菌導致繼發感染和二重感染，增加治療的困難。② 未重視術中抗菌藥物的追加。器官移植手術較常規手術的時間明顯延長，并且術中失血量大，手術超過3～4小時或出血＞1 500 ml時，應進行抗菌藥物的追加，以保證藥物在手術全過程中有足夠的殺菌濃度，從而最大程度地降低術后感染的發生率。③ 術后長療程的使用抗菌藥物。術后大量廣譜抗菌藥物和長療程的使用，并不能有效預防可能出現的感染，卻能大大增加耐藥菌感染的發生率，可能出現CRE感染。

2.2 國內外相關指南文獻解讀：目前，國內關于器官移植圍手術期抗菌藥物預防使用尚無指南，僅在2003年中華醫學會外科學分會發布了《應用抗菌藥物防治外科感染的指導意見（草案）》，其中的相關章節有簡單介紹。2013年美國感染病學會（IDSA）、外科感染學會（SIS）等4個部門聯合發布了《外科手術抗菌藥物預防使用臨床實踐指南》，其中對不同器官移植手術的預防用藥有比較明確的推薦意見，可供國內參考。

2.3 臨床藥師建議：術前積極評估感染的高危因素，嚴格限制廣譜抗菌藥物的使用適應證，特別是碳青霉烯類藥物的使用；圍手術期預防用藥應避免碳青霉烯類藥物的使用，重視術中抗菌藥物的及時追加；術后積極評估感染高危因素，及時停用抗菌藥物，積極監測感染相關的化驗指標。

3 CRE感染的抗菌治療原則和策略

3.1 抗菌治療原則：① 區分感染和定植；② 根據最低抑菌濃度 （MIC） 值選擇藥物； ③ 早期聯合用藥；④ 參照藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）指導合理用藥；⑤ 根據肝腎功能調整藥物劑量；⑥ 盡可能消除危險因素，積極處理原發病。

3.2 CRE感染治療的文獻綜述：分別解讀2013年發表在Expert Rev Anti Infect雜志的《碳青霉烯類藥物耐藥的革蘭陰性菌的聯合治療》及2015年發表在Open Forum Infect Dis雜志的《碳青霉烯耐藥的腸桿菌感染的治療策略》兩篇最新的關于CRE感染治療的綜述。文獻均指出應根據不同的感染部位，參照細菌藥敏MIC值，合理地選用抗菌藥物品種和劑量進行聯合治療。

3.3 CRE感染常用抗菌藥物的特點及如何針對不同MIC值選用適當的抗菌藥物劑量，按照PK/PD原理合理用藥。包括多黏菌素、碳青霉烯類、替加環素和磷霉素。

3.4 對于器官移植術后患者，臨床藥師應根據不同部位的CRE感染，治療方案推薦：① 血流感染（三聯）：美羅培南2 g，q8 h，靜脈注射3小時；替加環素負荷劑量100 mg，維持劑量50 mg，q12 h；磷霉素4 g，q8h；② 肺感染、腹腔感染（二聯或三聯）：替加環素+美羅培南和（或）磷霉素（劑量同前）；③ 尿路感染（二聯）：美羅培南+磷霉素（劑量同前）。以上方案是基于對移植器官功能的保護、 CRE感染的治療策略、藥物的PK/PD及安全性多角度考慮而制定的，僅供臨床醫生參考。

4 小 結

CRE的防控重于治療，圍術期合理有效地使用抗菌藥物，可以降低術后CRE感染的發生率。器官移植術后患者是一個特殊的群體，術后大量免疫抑制劑的應用增加了感染的風險，一旦出現感染，移植器官功能的恢復情況限制了抗菌藥物的大劑量使用，大劑量抗菌藥物的使用對移植器官功能也可能造成不良影響。目前，國內相關的指南長期未更新，國外的指南不能照搬照抄。因此，器官移植手術患者圍術期抗菌藥物的使用及術后發生CRE感染的治療仍需我們在今后的臨床實踐中不斷探索和總結經驗。