自體和同種異體造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證：美國(guó)血液和骨髓移植指南介紹

呂海容（編譯），李玉明（校對(duì)）（天津市第一中心醫(yī)院血液科，天津，300192）

美國(guó)每年大約有20 000例造血干細(xì)胞移植（HCT）［1］患者，隨著移植技術(shù)和支持性護(hù)理的發(fā)展，造血干細(xì)胞移植變得更加安全，患者的生存期持續(xù)延長(zhǎng)。隨著對(duì)已知HCT的適應(yīng)證治療技術(shù)的改進(jìn)以及對(duì)HCT新的適應(yīng)證的研究，使HCT適應(yīng)證的治療得到了不斷發(fā)展。

美國(guó)血液和骨髓移植學(xué)會(huì)（ASBMT）建立了一個(gè)由移植專家、付款方和患者組成的多方利益相關(guān)工作組，提供了一個(gè)HCT“常規(guī)的”適應(yīng)證指南。本文根據(jù)該工作組指南提供推薦建議。

HCT適應(yīng)證分為：① 當(dāng)證據(jù)確定及支持HCT適應(yīng)證時(shí)，HCT為標(biāo)準(zhǔn)治療。② 當(dāng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)和可觀察性的研究不支持但顯示HCT有效時(shí)，HCT為臨床證據(jù)支持的標(biāo)準(zhǔn)治療。③ 當(dāng)未提供大規(guī)模的臨床試驗(yàn)和可觀察性研究，但是HCT對(duì)罕見(jiàn)疾病的治療有效時(shí)，HCT為罕見(jiàn)適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)治療。④ 在疾病亞臨床階段和（或）早期臨床階段，HCT是一種有希望的治療方法時(shí)，HCT為可發(fā)展性的治療方法。⑤ 當(dāng)現(xiàn)有證據(jù)不支持HCT常規(guī)應(yīng)用時(shí)不推薦HCT治療。ASBMT將定期回顧這些指南，并且當(dāng)出現(xiàn)新的證據(jù)時(shí)更新指南。

引言

HCT的造血干細(xì)胞來(lái)源于患者自體（自體HCT）或者供者（異基因HCT），對(duì)于許多威脅生命的惡性和良性疾病來(lái)說(shuō)，它是一種潛在的可治愈的治療手段。隨著HCT研究領(lǐng)域的發(fā)展，患者例數(shù)逐年上升［2］。低強(qiáng)度的預(yù)處理方案會(huì)使惡性血液病高發(fā)生率的老年患者具有HCT適應(yīng)證。隨著可供選擇的移植物數(shù)量的增加，幾乎所有需要移植的患者均可以有供者。同時(shí)，HCT患者的選擇、移植技術(shù)的發(fā)展、規(guī)范的預(yù)防和支持治療使HCT的早期和長(zhǎng)期療效得到了不斷改善［3-6］。

一般原則

本文的目的是為HCT治療包括臨床試驗(yàn)背景中具體適應(yīng)證的治療提供一個(gè)共識(shí)指南。工作組強(qiáng)調(diào)，這一指南不能用于決定某個(gè)患者是否能夠應(yīng)用HCT治療。是否對(duì)某個(gè)患者移植治療，最好經(jīng)過(guò)患者及其供者對(duì)移植物、風(fēng)險(xiǎn)和收益進(jìn)行深思熟慮后做出決策。在大多數(shù)移植中心，當(dāng)選擇HCT作為患者的治療方案時(shí)，會(huì)定期開(kāi)展討論會(huì)（如腫瘤委員會(huì)、患者選擇/治療討論會(huì)）。本文可以為患者、供者、付款方和移植制定者討論有關(guān)HCT特定的適應(yīng)證提供基礎(chǔ)。以下指導(dǎo)原則是工作組隨著這些指南的發(fā)展而制定的：

醫(yī)療決策使移植程序復(fù)雜化，除了最基本的移植適應(yīng)證，還需考慮其他多種因素，包括患者的整體健康情況和功能狀態(tài)、并發(fā)癥、疾病的風(fēng)險(xiǎn)和狀態(tài)（如緩解狀態(tài)及對(duì)治療的反應(yīng)）、移植供體來(lái)源等因素。臨床醫(yī)師在評(píng)估患有移植適應(yīng)證患者進(jìn)行HCT時(shí)均應(yīng)常規(guī)考慮上述因素。一些疾病在最初診斷時(shí)往往對(duì)個(gè)體患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層〔如急性髓細(xì)胞白血病（AML）和急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）〕。本指南中未包含關(guān)于危險(xiǎn)度分層方面的建議，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)查閱其他指南，如美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南對(duì)疾病做出危險(xiǎn)度分層。正如ASBMT和美國(guó)國(guó)家骨髓庫(kù)（NMDP）/ be the match所述，本指南提出了關(guān)于HCT的定義［7-8］：HCT作為一種臨床治療過(guò)程，包括預(yù)處理、造血干細(xì)胞回輸以及機(jī)體恢復(fù)的過(guò)程。造血干細(xì)胞回輸是指將造血祖細(xì)胞（通常表達(dá)CD34），包括骨髓、外周血干細(xì)胞、臍帶血回輸至體內(nèi)的過(guò)程。

歐洲血液與骨髓移植協(xié)會(huì)（EMBT）和英國(guó)血液與骨髓移植協(xié)會(huì)（BSBMT）已發(fā)表了關(guān)于HCT適應(yīng)證的指南［9］。ASBMT關(guān)于HCT指南的制定過(guò)程中回顧并參考了EMBT及BSBMT指南。

工作組參考了一篇正式發(fā)表的關(guān)于系統(tǒng)性證據(jù)的綜述文獻(xiàn)，然而，該文獻(xiàn)不適用于此指南的制定。臨床試驗(yàn)或觀察性研究一般集中于一種或一類疾病的具體問(wèn)題，如比較同一種疾病在不同人群中的預(yù)后差異或探究抑制移植后復(fù)發(fā)及減少移植后發(fā)病率和病死率的方法，但由此判定特定適應(yīng)證的種類并非完全可信。一般而言，具體的適應(yīng)證種類包括“標(biāo)準(zhǔn)治療”、“標(biāo)準(zhǔn)治療臨床證據(jù)可用”、“標(biāo)準(zhǔn)治療罕見(jiàn)適應(yīng)證”，而此證據(jù)和共識(shí)的水平與NCCN 2A類指南相當(dāng)（基于低水平的證據(jù)建立關(guān)于進(jìn)行移植合適的這一一致共識(shí)）［10］。除非有特殊說(shuō)明，否則所有的NCCN指南均為2A類指南。

可用并已發(fā)表的系統(tǒng)性證據(jù)綜述或指南為此次推薦各類移植特定適應(yīng)證提供了基礎(chǔ)。ASBMT已經(jīng)對(duì)一些已發(fā)表的移植適應(yīng)證相關(guān)證據(jù)進(jìn)行了修改（表1），與此同時(shí)，其他一些協(xié)會(huì)也已指定了移植相關(guān)的適應(yīng)證（如NCCN指南、ASBMT實(shí)踐指南協(xié)會(huì)所發(fā)表的一些文件，國(guó)際骨髓移植研究中心（CIBMTR）工作團(tuán)體和（或）EMBT工作團(tuán)體）。

表1 ASBMT提供證據(jù)的綜述

總體來(lái)說(shuō)，這些指南的建議均以最佳可用的臨床試驗(yàn)證據(jù)為基礎(chǔ)，如臨床證據(jù)在某些情況下不適用，那么則是以一些記錄及多中心或單中心的觀察性研究為基礎(chǔ)。

本文中相關(guān)的移植指南推薦側(cè)重于目前公認(rèn)的HCT適應(yīng)證方面的內(nèi)容，而并不包含其他特殊的移植適應(yīng)證。本指南不提供特殊類型移植適應(yīng)證患者的處理方案、移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）的預(yù)防方案、供者和移植物的來(lái)源以及移植后的維持治療方案，讀者可通過(guò)查閱其他發(fā)表的系統(tǒng)性的綜述文獻(xiàn)或指南去了解此方面的信息。

工作組的指南建議不用于定義移植所獲得的綜合性臨床收益，另外，ASBMT提供了一個(gè)關(guān)于定義HCT標(biāo)準(zhǔn)治療方案的建議，并提供了關(guān)于全面解讀HCT適應(yīng)證的指南［8］。本指南推薦并補(bǔ)充了相關(guān)的證據(jù)，同時(shí)將付款方作為技術(shù)評(píng)價(jià)的一部分，決定一些移植相關(guān)決策。

本指南對(duì)造血干細(xì)胞移植推薦的指南進(jìn)行了補(bǔ)充，如建議移植時(shí)機(jī)隨ASBMT和NMDP/Be the match的內(nèi)容而不斷更新（由www.asbmt.org和BeTheMatchClinical.org/guidelines提供）［20］。

罕見(jiàn)疾病

從大量研究中所獲得的相對(duì)充足的臨床證據(jù)并不完全適用于罕見(jiàn)疾病，而非系統(tǒng)性的研究和專家的一些共識(shí)建議往往適用于罕見(jiàn)疾病，這些共識(shí)和建議通常代表了此類移植適應(yīng)證普遍的臨床實(shí)踐。本文關(guān)于適應(yīng)證的列表中顯示了一個(gè)簡(jiǎn)明的移植頻率最高的特定疾病分類。大量的罕見(jiàn)疾病可行HCT治療，而是否適合移植則取決于個(gè)體患者的疾病表型及進(jìn)展程度，而本指南并未完整列出上述情況（個(gè)體患者是否行移植）。收集這些額外的關(guān)于個(gè)體患者是否適合進(jìn)行移植的相關(guān)數(shù)據(jù)將有助于更好地理解移植的優(yōu)勢(shì)和限制性。如HCT可行，多機(jī)構(gòu)的研究將會(huì)以專業(yè)知識(shí)為基礎(chǔ)，更好地評(píng)估疾病的預(yù)后。對(duì)于一些罕見(jiàn)的病例，供患雙方需在現(xiàn)有的文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上評(píng)估移植的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。

HCT供者和移植物來(lái)源的選擇

目前，多數(shù)移植患者可找到合適的供者［21］。在決定最佳供者或移植物來(lái)源時(shí)，必須考慮一些相關(guān)的臨床因素，除此之外，還包括：基礎(chǔ)疾病、疾病階段和行移植的迫切性。部分供者或移植物并不適用于某些患者，例如，除非是臨床試驗(yàn)，否則臍帶血作為移植物并不適用于骨髓纖維化患者。盡管人類白細(xì)胞抗原（HLA）全合的同胞供者仍是移植患者的首選供體，但是在某些疾病中，HLA全合的同胞供者和無(wú)關(guān)供者移植后的存活率相當(dāng)［22-30］。同樣，研究表明，臍帶血移植與其他類型移植后的存活率相似，新的證據(jù)也表明，半相合移植患者表現(xiàn)出良好的預(yù)后［31-40］。隨著時(shí)間的推移，供者和移植物來(lái)源方面的文獻(xiàn)會(huì)進(jìn)一步完善，因此，工作組并沒(méi)有基于不同供體來(lái)源（相關(guān)供者、無(wú)關(guān)供者、臍帶血或半相合供者）或不同移植物的來(lái)源（骨髓、外周血造血干細(xì)胞、臍帶血）來(lái)區(qū)分推薦移植適應(yīng)證，這一點(diǎn)是與EMBT及BSBMT指南是相悖而論的。工作組認(rèn)為供者和移植物的來(lái)源是在評(píng)估個(gè)體患者移植的風(fēng)險(xiǎn)和獲益時(shí)必要的考慮因素。

HCT患者年齡

年齡并不能成為限制患者從移植中獲益的絕對(duì)禁忌。一些合并癥少且機(jī)體狀態(tài)佳的老年患者也可安全接受移植，并且移植后非復(fù)發(fā)病死率相對(duì)較低［41-43］。除了患者的年齡，某些評(píng)估因素如功能狀態(tài)、HCT并發(fā)癥指數(shù)評(píng)分、EMBT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、移植前病死率評(píng)估（PAM）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分等也有助于評(píng)估非移植病死率的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)有助于決定個(gè)體患者的移植資格。

適應(yīng)證分類的定義

兒童和成人特定疾病患者移植適應(yīng)證的具體分類定義和建議如表2和表3所示。

表2 兒童HCT適應(yīng)證（通常年齡＜18歲）

表3 成人HCT適應(yīng)證（通常年齡≥18歲）

標(biāo)準(zhǔn)治療（S）

此類有明確移植適應(yīng)證的疾病類型，一般是以高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)或觀察性研究為基礎(chǔ)所提出的。

標(biāo)準(zhǔn)治療，臨床證據(jù)可供（C）

此類疾病包括未經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)或觀察性研究所證實(shí)的移植相關(guān)適應(yīng)證，但是經(jīng)單中心或多中心隊(duì)列研究證實(shí)HCT為其有效的治療方案，移植后發(fā)病率和病死率均在可接受的范圍之內(nèi)。同時(shí)，經(jīng)評(píng)估個(gè)體患者的移植風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，HCT可作為此患者的一種治療方法。隨著相關(guān)數(shù)據(jù)的不斷完善，此類別下的一些適應(yīng)證可重新歸類為“標(biāo)準(zhǔn)治療”一類。

標(biāo)準(zhǔn)治療，罕見(jiàn)適應(yīng)證（R）

罕見(jiàn)疾病類型因其發(fā)病率較低，目前尚缺乏足夠的臨床證據(jù)和觀察性研究數(shù)據(jù)。然而，單中心或多中心的一些相對(duì)較少的患者隊(duì)列研究結(jié)果表明，移植后發(fā)病率和病死率均在可接受的范圍之內(nèi)，移植可作為一種有效的治療手段。對(duì)于這類疾病的患者，經(jīng)評(píng)估個(gè)體患者移植風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，移植可作為其治療方法的選擇之一。

發(fā)展性的（D）

亞臨床階段或早期臨床試驗(yàn)階段研究表明，HCT有望成為治療方案之一的疾病類型。作為臨床試驗(yàn)的一部分，移植可作為這些疾病的最佳治療方案，隨著相關(guān)研究數(shù)據(jù)的不斷完善，此類疾病可重新分類為（C）或（S）。

一般不推薦（N）

一般相關(guān)證據(jù)及臨床實(shí)踐均不推薦移植作為其常規(guī)治療選擇的疾病。這類疾病早期非移植治療的有效性并不能證明移植的風(fēng)險(xiǎn)性。另外，該類疾病晚期行移植并不能取得有意義的臨床獲益。然而，這一推薦并不妨礙移植作為潛在的治療方案，在某個(gè)臨床試驗(yàn)中，移植可能作為這類疾病的適應(yīng)證。

國(guó)際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的數(shù)據(jù)報(bào)告

美國(guó)移植中心報(bào)道了所有異基因HCT臨床與預(yù)后方面的數(shù)據(jù)，同時(shí)CIBMTR等絕大多數(shù)移植中心報(bào)道了關(guān)于自體HCT的相關(guān)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)對(duì)于理解HCT的合適適應(yīng)證及其使用和對(duì)患者預(yù)后分析至關(guān)重要。

指南更新流程

工作組強(qiáng)調(diào)需定期更新這些指南，以與該領(lǐng)域的最新研究數(shù)據(jù)保持同步，新的證據(jù)會(huì)將之前未被認(rèn)可的疾病種類加到移植適應(yīng)證中，或者根據(jù)現(xiàn)有的指示將推薦的移植適應(yīng)證重新進(jìn)行分類。ASBMT實(shí)踐指南協(xié)會(huì)將會(huì)定期審查這些指南，必要時(shí)至少每?jī)赡旮乱淮巍?/p>

公開(kāi)評(píng)論

該草稿經(jīng)由ASBMT實(shí)踐指南協(xié)會(huì)審查同時(shí)公布于ASBMT網(wǎng)站征求公眾意見(jiàn)，根據(jù)ASBMT協(xié)會(huì)的反饋意見(jiàn)進(jìn)行修改。

該稿件在線補(bǔ)充包括工作組推薦的主要參考文獻(xiàn)列表。在ASBMT網(wǎng)站，可應(yīng)用最新版本指南和參考文獻(xiàn)支持建議。