CT引導下125I粒子植入聯合化療治療復發性卵巢癌

王營 郭志 張煒浩 倪虹

·臨床研究與應用·

CT引導下125I粒子植入聯合化療治療復發性卵巢癌

王營 郭志 張煒浩 倪虹

目的：探討CT引導下125I粒子植入聯合化療治療復發性卵巢癌患者的臨床療效及安全性。方法：回顧性分析采用125I粒子植入聯合化療治療的21例復發性卵巢癌患者資料。共29處可評價病灶，其中25處適合125I粒子植入治療。應用治療計劃系統制定125I粒子植入計劃，在CT引導下植入粒子。粒子植入術后3 d內行紫杉醇脂質體靜脈化療，次日經腫瘤供血動脈灌注卡鉑，每3周重復1次，隨訪觀察治療效果及并發癥。結果：2個療程化療結束后125I粒子植入治療的25處病灶中完全緩解（CR）為16%（4/25）、部分緩解（PR）為56%（14/25）、疾病穩定（SD）為12%（3/25）、疾病進展（PD）為16%（4/25），總有效率（CR+PR）為72%（18/ 25），疼痛緩解率為82.4%（14/17），KPS評分較治療前升高（P=0.019）。中位無進展生存時間（PFS）為6.8個月，中位生存時間（OS）為14.2個月，1年生存率為42.9%（9/21），主要為血液學及消化道不良反應，所有患者未發生嚴重的放射性損傷并發癥。結論：125I粒子植入治療聯合化療能夠提高復發性卵巢癌患者的臨床緩解率，改善臨床癥狀，并且耐受性良好。

復發性卵巢癌125I粒子 近距離放射治療 化療

卵巢癌的發病率雖居婦科惡性腫瘤第3位，但病死率卻位居于首。腫瘤細胞減滅術聯合鉑類為主的化療是卵巢癌的標準治療方式，盡管初治緩解率可達60%～80%，但大多數患者最終復發［1］。125I粒子植入內放射治療術能夠有效控制腫瘤局部病灶，并且可以改變周圍血管的通透性，促進化療藥物的吸收，提高其抗腫瘤活性［2］。化療是一種全身治療手段，能夠殺滅其他部位的微小轉移病灶，大量臨床研究表明125I粒子植入聯合靜脈化療能夠明顯提高臨床療效［3-4］。由于部分卵巢癌復發患者體力狀態差，不能耐受常規劑量化療，而動脈灌注化療術能夠提高腫瘤局部藥物濃度，減輕全身不良反應［5］。因此，本研

究采用125I粒子植入聯合靜脈及小劑量動脈化療治療復發性卵巢癌，探討治療效果。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1一般資料收集天津醫科大學腫瘤醫院2010年1月至2012年9月接受125I粒子植入聯合化療治療的復發性卵巢癌患者共21例。本組患者年齡37～73歲，中位年齡54歲，KPS評分60～100分。所有患者均失去手術機會，并經過不同療程的靜脈化療后腫瘤持續進展（表1）。共29處可評價病灶，均經盆腔CT、MRI、PET/CT等影像學或病理證實，其中25處適合125I粒子植入治療。患者主要癥狀中疼痛占81.0%（17/21），消化道癥狀如肛門墜脹、便秘等占66.7%（14/21）。

1.1.2儀器設備東芝Aquilion 16排螺旋CT掃描儀購自東芝公司（日本）；治療計劃系統（treatment planning system，TPS）購自珠海和佳醫療設備股份有限公司；轉盤式粒子植入槍、18G粒子植入針及125I放射性粒子購自北京原子高科股份有限公司。125I放射性粒子的平均能量為27～35 keV，半衰期59.6 d，單個粒子的放射性活度為0.63～0.8l mCi，組織穿透能力為1.7 cm。

1.2方法

1.2.1125I粒子植入術術前常規行血常規、出凝血功能、肝腎功能及盆腔強化CT檢查等。應用治療計劃系統確定125I粒子數量以及分布。計劃靶體積（planning target volume，PTV）定義為腫瘤靶區外擴5～10 mm，匹配周邊劑量（matched peripheral dose，MPD）為110～160 Gy。術中由CT掃描定位，選擇穿刺方向及穿刺點，穿刺部位消毒、鋪巾、麻醉，在CT引導下經皮穿刺植入125I粒子，間距0.5 cm。術后復查CT進行放射劑量評估，放射冷區給予補充植入粒子。1.2.2化療125I粒子植入術后3 d內，經靜脈輸注紫杉醇脂質體（135 mg/m2），化療前常規使用地塞米松、苯海拉明進行預處理。次日行動脈灌注化療術，采用Seldinger法經股動脈穿刺引入導管，DSA監視下將導管選擇到腸系膜下動脈或髂內動脈造影，觀察腫瘤的血供狀況，將卡鉑（200 mg/m2）稀釋后經導管緩慢灌入腫瘤供血動脈，常規給予保肝、止吐、護胃等對癥處理，每21天重復1次。

1.3臨床療效及不良反應評估

1.3.1近期療效評價標準治療期間每個療程化療前進行實驗室檢查，包括血常規、肝腎功能、腫瘤標記物（CA125及HE4）等，每2個療程復查盆腔CT。治療結束后每2個月復查血常規、腫瘤標記物及盆腔CT。根據RECIST標準［6］進行療效評價。完全緩解（CR）：所有靶病灶完全消失；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；疾病穩定（SD）：靶病灶最大徑之和減少未達PR或增大未達PD；疾病進展（PD）：靶病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶。

1.3.2疼痛緩解及KPS評分化療結束后開始隨訪患者疼痛緩解情況及行KPS評分，直到隨訪結束。根據主訴疼痛分級（verbal rating scales，VRS）評價術前患者疼痛情況。疼痛治療效果評價標準：1）完全緩解（CR）：疼痛完全消失；2）部分緩解（PR）：疼痛明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；3）輕度緩解（MR）：疼痛有所減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠、生活仍受干擾；4）無效（NR）：疼痛無減輕。KPS評分根據患者體力狀態分為0～100分，得分越高健康狀況越好，生活質量越高。

1.3.3不良反應及并發癥評估放射毒性反應參照腫瘤放射協作組/歐洲腫瘤研究及治療（RTOG/ EORTC）毒性分級標準評價。化療毒性反應依據NCI-CTC 3.0標準進行評價。

1.4統計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理。局部控制率采用百分比描述，治療前后KPS評分比較采用χ2檢驗，生存時間采用Kaplan-Meier法計算。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1125I粒子植入及化療情況

經治療計劃系統驗證2次治療未達到要求，在“冷區”補種粒子，每例患者平均植入125I粒子31（17～

50）顆，平均接受4（1～6）個療程化療。1例患者行1個療程化療后因不良反應不能耐受、1例行2個療程化療后因疾病進展而中止，其余均行3個療程以上化療。

2.2療效評價

2.2.1近期療效2個療程化療結束后進行療效評價，在125I粒子植入治療的25處病灶中CR為16%（4/ 25）、PR為56%（14/25）、SD為12%（3/25）、PD為16%（4/25），總有效率為72%（18/25，圖1）。

圖1 治療前后盆腔復發病灶情況Figure 1CT images obtained from a patient with recurrent ovarian cancer before and after surgery

2.2.2疼痛緩解及KPS評分2個療程化療結束隨訪時，治療前伴有疼痛的17例患者中3例完全緩解、9例部分緩解、2例輕度緩解、3例無效。疼痛緩解率為82.4%（14/17）。患者的KPS評分與治療前相比明顯升高，差異具有統計學意義（P=0.019，表2）。

表221 例患者125I粒子植入聯合化療治療前后KPS體力狀態評分變化Table 2Change in Karnofsky's performance status scores before and after the treatment

2.2.3生存分析中位隨訪9.3（2～32）個月，患者4例因局部病灶進展、8例因全身廣泛轉移而死亡，其余9例均生存。中位無進展生存時間為6.8個月，中位生存時間為14.2個月，1年生存率為42.9%（9/21）。

2.3不良反應及并發癥

125I粒子植入治療相關并發癥較輕微，包括發熱、腹痛、穿刺路徑出血等，經保守及對癥治療后恢復。1例患者在術后2個月時發現粒子移位至腹腔，隨訪12個月，未引起嚴重后果。所有患者未出現神經血管損傷、膀胱瘺、腸瘺等嚴重并發癥。

化療相關不良反應主要為血液學毒性及消化道反應，其他常見乏力、脫發等。其中Ⅲ～Ⅳ級不良反應主要包括：白細胞降低（23.8%）、中性粒細胞降低（19%）、血小板降低（4.8%）、脫發（61.9%）、惡心及嘔吐（38.1%，表3）。

表321 例患者不良反應及并發癥Table 3Adverse events and complications

3 討論

復發性卵巢癌患者預后差，中位生存時間僅3～9個月。手術及化療仍是復發性卵巢癌患者的主要治療方法，但大部分復發患者已失去外科手術機會，并存在對化療藥物的耐藥。放療能夠減輕腫瘤引起的疼痛、出血或壓迫癥狀，并且與化療聯合應用效果更佳，但不良反應限制了其臨床應用［7］。

125I粒子是一種放射性核素，可以持續釋放γ射線，通過損傷腫瘤細胞DNA、誘導腫瘤細胞凋亡、促進細胞G2/M期阻滯等發揮抗腫瘤作用［8-9］。同時125I粒子的組織穿透力只有1.7 cm，對周圍正常組織的損傷遠遠小于常規放射治療。因此，125I粒子植入作為一種安全有效的內放射治療，已廣泛應用于前列腺癌等實體腫瘤的治療，尤其在復發難治性腫瘤的治療中顯示了獨特的優勢［10-11］。此外，Cron等［2］研究表明125I粒子可以改變周圍血管的通透性，促進化療藥物的吸收，增強其抗腫瘤活性；而紫杉醇是一種放射增敏劑，通過將細胞周期阻滯于對放射線敏感的G2/ M期實現其放射增敏作用。兩種治療方法可能具有

協同、增敏效應。在此基礎上，本研究采用125I粒子植入聯合化療治療復發性卵巢癌患者，腫瘤局部控制率為72%，疼痛緩解率為82.4%，KPS評分明顯升高（P=0.019）。

Trimble等［12］研究結果表明，紫杉醇對鉑類耐藥性患者的總有效率僅為22%（4%完全緩解、18%部分緩解），中位生存時間為8.8個月。與之相比，本研究不僅明顯提高了客觀緩解率，且延長了患者生存時間。原因可能是：1）125I粒子近距離放射治療與化療之間具有協同、增敏效應，使耐藥的腫瘤細胞對化療藥物重新敏感；2）125I粒子近距離放療作為一種局部治療手段，可以有效控制局部病灶，而化療是一種全身治療方式，能夠殺滅其他部位的微小轉移病灶，兩者具有優勢互補作用；3）雖經動脈灌注小劑量卡鉑，但因其能夠提高腫瘤局部藥物濃度［5］，并且與125I粒子治療具有協同增敏作用，能夠取得與常規劑量靜脈化療相近甚至更好的療效。

本研究患者的不良反應主要為血液學毒性及消化道反應，與Gladieff等［13］研究的紫杉醇/卡鉑方案相比，不良反應未見明顯增加，且未出現Monk等［14］報道的腸瘺、膀胱瘺等嚴重并發癥。首先，本研究采用髂內動脈灌注小劑量卡鉑，使化療不良反應降低。其次，CT、超聲等引導技術及治療計劃系統的不斷完善，使經皮穿刺125I粒子植入治療腫瘤具有創傷更小、定位更精確、粒子分布更合理等優點。最后，化療與125I粒子植入治療是兩種作用機制不同的治療方法，聯合使用未加重不良反應。值得一提的是，雖然本研究只出現1例粒子移位，并且未引起周圍組織損傷等后果，但此類并發癥并不少見，一旦移位至放射敏感的器官，可能會引起嚴重后果。因此要注重術后隨訪，及早發現并進行相應處理。

綜上所述，采用CT引導125I粒子植入聯合化療治療復發性卵巢癌，具有創傷小、并發癥少等優點，并且能夠提高腫瘤局部控制率，延長患者生存時間，改善患者生活質量。但本研究尚存在一定缺陷，由于病例數偏少，未能設立單純化療或者粒子植入治療對照組，并且缺乏遠期隨訪，在以后的工作中將進一步完善上述存在問題。

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（2014-03-12收稿）

（2014-05-19修回）

Computed tomography-guided125I seed implantation combined with chemotherapy in treating recurrent ovarian cancer

Ying WANG,Zhi GUO,Weihao ZHANG,Hong NI

Hong NI;E-mail:wnihong@aliyun.com

Objective:To evaluate the safety and efficacy of a palliative regimen of computed tomography(CT)-guided125I seed implantation combined with chemotherapy for recurrent ovarian cancer.Methods:A total of 21 patients with recurrent ovarian cancer, who received125I seed implantation and chemotherapy,were retrospectively analyzed.Out of the 29 lesions detected,25 lesions were suitable for125I seed implantation.Treatment planning system(TPS)was implemented preoperatively to determine the number and distribution of125I seeds.Under CT guidance,125I seeds were implanted into the recurrent lesions using the TPS.Within 3 d of125I seed implantation,liposomal paclitaxel was administered by intravenous infusion on day 1 and carboplatin by infusion via the feeding artery of tumor on day 2.Chemotherapy was repeated on a 21-day schedule.Efficacy and complications were evaluated during follow-up.Results:After two cycles of chemotherapy,out of the 25 recurrent lesions that underwent125I seed implantation,four lesions showed complete remission,14 with partial remission,three with stable disease,and four with progression of disease.The objective response rate was 72%,and the pain relief rate was 82.4%.Karnofsky's performance status scores increased dramatically(P=0.019).The median progression-free survival time was 6.8 months,median overall survival time was 14.2 months,and the 1-year survival rate was 42.9%.Hematologic toxicity and gastrointestinal reactions were the primary adverse conditions.No severe radiation complications and treatment-related deaths were observed in all patients.Conclusion:CT-guided125I seed implantation combined with chemotherapy is active and well-tolerated in patients with recurrent ovarian cancer.This combined treatment cannot only significantly enhance the objective response rate,but also leads to remarkable improvement in cancer-related symptoms.

recurrent ovarian cancer,125I seed,brachytherapy,chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140396

天津醫科大學腫瘤醫院介入治療腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

倪虹wnihong@aliyun.com

Department of Interventional Therapy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

王營專業方向為腫瘤的微創治療及腫瘤耐藥相關臨床與基礎研究。

E-mail：wywq.cool@163.com