食管胃交界處腺癌的臨床研究進展

王龍 張雪 綜述 劉巍 審校

·綜述·

食管胃交界處腺癌的臨床研究進展

王龍 張雪 綜述 劉巍 審校

食管胃交界處腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，EGJA）有其獨特的解剖學位置，同時又位于鱗狀上皮與柱狀上皮交界之處，其生物學特性不同于食管癌和胃癌，診斷分型一直存在眾多的爭議，治療模式在學術界也始終沒有公認的“金標準”，特別是局部進展期EGJA的治療策略更是難以抉擇。隨著影像學技術的發展和各項大型臨床研究結果的公布，EGJA的治療日益個體化，同時也凸顯了多學科協作的重要性。本文將針對以上問題對EGJA的最近進展做一綜述。

胃食管交界處腺癌 治療 診斷 進展

食管胃惡性腫瘤是一種頗具挑戰性的疾病，特別是食管胃交界部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，EGJA）近些年來發病率增長迅速，但是對于其診斷分型和治療策略選擇上的規范化還遠遠做不到，在具體的臨床診治層面，同一國家、地區，甚至同一家醫院內部也有很大不同。可能是由于EGJA很難明確是原發于食管還是胃，或當做一種獨立的疾病看待。

1 診斷分型標準的爭議

在修訂后的第七版美國腫瘤聯合會（AJCC）指南中，將EGJA定義為位于胸下段食管、食管胃交界部，以及胃近端5 cm延伸至食管胃交界部或食管的病變，且具有單中心病灶的腫瘤。實際將EGJA納入食管癌范疇，分期也常參考食管癌TNM分期。

然而并非所有學者都對此表示認同，在近期《外科腫瘤學年鑒》（Annals of Surgical Oncology）雜志上，日本神奈川癌癥中心Hasegawa等［1］對Ⅱ/Ⅲ型食管胃結合部腺癌（AEG）更適合食管癌還是胃癌TNM分期標準進行了研究。研究人員按照第七版AJCC食管癌及胃癌TNM分期標準分別對163例患者進行分期。結果發現根據胃TNM分期標準，預后風險呈逐步增加趨勢，Ⅱ期與Ⅲ期患者生存率曲線出現明顯分離（P=0.019），而根據食管癌TNM分期標準則沒有出現該現象（P=0.204）。在具體的生存分析中，按照胃癌TNM分期標準，ⅢA、ⅢB及ⅢC期患者的5年生存率分別為52.0%、43.4%及33.9%。而根據食管癌TNM分期標準則分別為69.0%、100%及38.9%。也就是說，在研究中EGJA按照食管癌分期并不能很好地甄別出患者的預后，應用胃癌分期更為適合。該研究同時指出EGJA由于其特殊的解剖位置導致其淋巴結引流非常復雜，原發腫瘤位置和淋巴結轉移情況關系密切，很難用傳統的區域淋巴結轉移個數反映真實的轉移情況。筆者認為下一版EGJA患者TNM分期方法修訂應該將這些研究結果作為重點參考。

當前越來越多的學者認為應該將EGJA看做一

種獨立的疾病，應對其進行獨立的分期分型，目前關于EGJA的診斷分型標準中，Siewert等［2］比較精確地描述了EGJA的位置以便更好地指導治療。此分型將病變中心位于胃食管交界線（又稱鱗柱交界線、Z線、EGJ線）上下各5 cm范圍內的腫瘤定義為EGJA：Ⅰ型腫瘤中心位于EGF線上1～5 cm；Ⅱ型在EGJ線以上1 cm及以下2cm；Ⅲ型在EGJ線下2～5 cm。在最新的2014年NCCN指南中也建議食管胃交界部腺癌應用此種分型標準，其最大的意義在于可以指導治療，除了手術方式的選擇不同以外，很多圍手術期治療的選擇也建立在此分型基礎之上，如近端EGJA（Ⅰ、Ⅱ型）的主要策略是按照食管癌行圍手術期的放化療，遠端（Ⅲ型）則依據胃癌制定不同的方案，建議臨床腫瘤學家予以關注。

2 多學科協作的重要性

手術是治療局部晚期EGJA最有效的手段，但多診斷時期別較晚，確診時雖僅限于局部，但很多患者由于腫瘤過大、周圍重要組織侵襲等原因不適宜手術。同時，EGJA術后復發率較高，這都使得治療效果不滿意。所以，建立有效的多學科診療團隊（MDT）共同制定最合適的綜合診治手段逐漸成為趨勢。

近期很多臨床研究及薈萃分析顯示，對局部食管胃腺癌患者進行術前放化療可以達到腫瘤降期，提高R0切除率；圍手術期的治療可以降低術后復發率，并在一定程度上延長生存。但多學科不應僅局限于普通外科、放療科和腫瘤內科。如最近若干大型回顧性分析顯示食管胃癌患者隱匿性的腹膜轉移發生率20%～25%［3］。腹腔內熱灌注化療（HIPEC）及其新的免疫學方法成為以治愈為目的一種手段。針對食管胃結合部癌的多學科協作團隊需要囊括更多的學科，關注的方面也應該更廣。

多年來一直提倡的個體化治療很大程度上依賴于多學科診療技術的進步，如超聲內鏡的普及使得術前分期更加精準，手術成功率更高；腹腔鏡的進步使得腹膜和腹腔微小轉移灶得以早期發現處理；對手術技術優劣的充分認識使得外科醫生對經胸或經腹手術以及手術范圍有了更清晰的認識；病理技術和認識的提高，特別是分子生物學的發展使得診斷更加明確化和個體化，在此基礎上的治療方案才更具有針對性和合理性。總之，最為合適的個體化治療策略的制定必然建立在不斷進步的多學科協作基礎之上。

3 局部進展期EGJA圍手術期治療的爭議

對于可能接受手術治療的患者，圍手術期加入合適的化療或放療，對比單獨手術治療，均可在一定程度上改善患者的預后，但采取何種具體的治療策略卻存在諸多爭論。歐洲、美洲、東亞等地區根據各自不同的臨床研究已經建立了不同的圍手術期治療方案以改善復發率，延長生存期，主要模式包括：1）術前放化療（CRT→S）；2）新輔助化療（C→S）；3）術后輔助化療（S→C）；4）術后輔助放化療（S→CRT）；5）圍手術期化療（夾心法）（C→S→C）。總之主要有三種主流治療模式，即術前治療（化療或化放療），術后輔助治療（化療或化放療）以及圍手術期治療。

3.1術前治療

研究證實了術前TP方案聯合放療的有效性，一些較小型FP聯合放療研究及META分析也印證了術前放化療（CRT→S）的優勢［4］。術前單純化療方面，OEO2研究（64%EGJA患者）近期的更新數據證實了術前化療的生存優勢［5］，但EORTC 40954試驗因入組困難提前關閉，結果也未見明顯獲益［6］。二者均為氟尿嘧啶聯合順鉑的新輔助治療方案，但用藥劑量和方式不同，可能是導致其差別的原因之一。MRC OEO5研究正在進行中，與OEO2不同之處在于：一是加入表柔比星的三藥聯合（ECX）；二是治療持續時間較長（4個周期），實驗結果令人期待。

3.2術后治療

術后輔助化療（S→C）在東亞地區應用比較廣泛，其中包含胃癌與食管胃交界部腺癌的ACTS-GS研究［7-8］（S-1單藥連續治療1年）以及CLASSIC研究［9］（XELOX方案半年）。但這僅限于亞洲（中日韓）的研究，而西方國家尚不確認術后單純化療可以作為一種獨立的治療模式。僅在亞洲國家，術后輔助單藥還是雙藥應該作為標準方案仍存在眾多爭議。

INT0116研究［10］奠定了氟尿嘧啶聯合放療術后輔助治療（S→CRT）在北美的地位。但研究中EGJA患者較少，僅占20%，且僅有46%患者進行≥D1手術切除（只有10%D2）。而亞洲的ARTIST研究中，納入的基本全部為D2淋巴結清掃術的患者，術后放化療并沒有比單純化療帶來更多的獲益，而在淋巴結陽性組獲得陽性結果。所以，很多學者認為術后加入放療的獲益僅適用于淋巴結陽性患者，或是抵消手術方式的不足，即清理一個非D2的“Bad Surgery”。而對于D2術式相對普及的亞洲，單純的術后輔助化療可以達到較好的療效。

目前正在進行的ARTIST-Ⅱ試驗分為4組，全部納入淋巴結陽性患者，分別評估S-1單藥、S-1聯合放療、SOX方案（S1+奧沙利鉑）、SOX聯合放療的治療效果，此研究結果公布后能為淋巴結陽性患者應用單藥還是雙藥，以及放療與否等問題提供一些值得參考的數據。

3.3圍手術期“夾心”治療

經典的MAGIC（ECF方案）和FFCD9703試驗（FP方案），證實圍手術期化療較單純手術明顯提高生存率［11-12］，分別納入約25%和75%的EGJ患者。至于圍手術期治療中是否應該在術前或術后加入放療，目前研究數據較少。

3.4圍手術期治療新的探索

意大利開展了一項ITACA-S試驗，評估術后密集化療能否改善根治性切除術后GC或EGJ腺癌患者的預后。試驗組（562例）為FOLFIRI方案（伊立替康180 mg/m2，d1，LV 100 mg/m2d1～2，5-FU 400～600 mg/m2d1～2，Q14），4個周期；序貫DC方案3個周期（多西紫杉醇75 mg/m2d1，順鉑75 mg/m2D1，21d為1個周期）；對照組（538例）為單藥氟尿嘧啶（LV 100 mg/m2d1～2，5-FU 400～600 mg/m2d1～2，Q14，共9個周期）。主要終點DFS兩組間差異無統計學意義（HR=0.98，95%CI：0.83～1.16，P=0.83），mOS也無統計學差異（HR=1.00，95% CI：0.83～1.20，P=0.98）。

2013年SAMIT試驗初步報告顯示，紫杉醇序貫FP方案對比單純FP方案對患者DFS改善的趨勢并不明顯（HR=0.92，95%CI 0.8～1.07，P=0.23）［13］，后續長期療效數據有待進一步的隨訪［14］。

以上兩項實驗（SAMIT和ITACA-S）認為，相對于單用氟尿嘧啶，密集化療并不能提高生存率。

3.5圍手術期放化療的標準治療策略

最近的研究（包括“CROSS”、“CALGB80101”、“CLASSIC”、“ITACA-S”、“MAGIC”、“FFCD9703”和“ARTIST”及2010年前的研究）對圍手術期治療的不同策略進行了評估，但目前尚無EGJA診治的國際共識。除“ITACA-S”、“SAMIT”、“ARTIST”、“CALGB80101”和“POET”試驗外，所有獨立的Ⅲ期臨床試驗均對比單獨手術治療，使得不同的圍手術期治療方法之間的比較變得復雜，同時納入標準、實際入組患者腫瘤位置組織學差異，分期（即多數≥Ⅱ期，另外一些≥Ⅰb期；是否進行EUS和/腹腔鏡灌洗液分期），還有如D1/D2式手術、化、放療類型、劑量、區域/種族等方面存在眾多差異，因此限制了交叉對比和薈萃分析。

3.6靶向治療的探索

在諸多惡性腫瘤的治療中，靶向治療的引入使得很多患者的生存獲益能夠超越經典的單純化療或化放療。

針對EGJA的靶向治療最有影響力的是ToGA研究［15］。曲妥珠單抗在HER2陽性局部晚期GEJ/GC的圍手術期治療中的應用研究目前正在開展，如NCT01472029及RTOG1010研究。

抗EGFR的靶向藥物也進行了多項研究，其中與食管癌混合進行的SCOPE1［16］（EGJA27%）、RTOG0436（EGJA63%）［17］以及ACASOGZ4051研究［18］中西妥昔單抗和帕尼單抗均未得到陽性結果。與胃癌混合進行的研究有兩項大型Ⅲ期臨床試驗，EXPAND［19］試驗對比了XP+/-西妥昔單抗，PFS、OS、ORR均未顯示出加入西妥昔單抗的優勢；REAL-3［20］試驗對比了EOX方案+/-帕尼單抗治療局部晚期食管胃癌，靶向聯合化療組的PFS和OS反而劣于單純化療組。抗EGFR治療在術前放化療/圍手術期化療中治療的相關研究正在進行中（NCT01234324；NCT01107639）。由于前期若干試驗得到陰性結果，因此到目前為止至少在未經篩選的患者中，抗EGFR治療在圍手術期的治療可行性欠佳。

貝伐單抗在AVAGAST研究［21］中以及舒尼替尼、索拉菲尼在治療晚期胃癌（含EGJA）的研究中未見患者明顯獲益，雖然針對VEGFR2的Ramucirumab在REGARD研究及RAINBOW研究中都顯示出了良好的療效，但均為針對晚期胃癌二線治療所設計的研究，在圍手術期中的作用還需要進一步證實。針對MET的靶向藥物近期也備受關注。MetGastric研究（NCT01662869）對比mFOLFO X6+/-onartuzum，NCT01697072研究對比ECX+/-Rilotumumab一線治療晚期MET陽性胃癌或食管胃結合部腺癌。

總之，很少有靶向藥物在EGJA取得成功，臨床研究往往是待晚期疾病治療取得陽性結果后才會開展輔助治療及圍手術期治療的研究，更為關鍵的是仍然沒有發現特別有指導意義的分子靶標。所以，EGJA的靶向治療還需較長時間的研究探索。

4 EGJA個體化治療的探索

在EGJA術前治療緩解的預測方面，涉及較多的是內鏡活檢和PET技術，但在一項回顧性研究中［22］，內鏡活檢技術并未成功預測pCR。而PET顯像技術具有良好的前景，目前相關的研究也越來越多，逐漸成為熱點。

MUNICON-I研究［23］納入局部晚期EGJA患者119例，根據CT、超聲內鏡及PET評估為cT3或cT4，接受FP方案治療14天后重復PET檢查與基線相比，病灶緩解者繼續化療12周后接受手術治療，而無緩解者直接進行手術治療。結果顯示，緩解者較非緩解者R0切除率顯著提高（96%vs.74%，P=0.002），在病理反應率、中位無事件生存期、中位生存方面也均有一定優勢。在更早期的研究中，針對無緩解者術前行新輔助化療3個月，結果與本試驗中類似，因此對于無應答患者，術前的化療應當早期停用，避免過度治療。

隨后進行的規模較小的“MUNICON-II”試驗納入56例EGJA患者，PET檢查緩解者繼續單純化療，

但與“MUNICON-I”試驗不同的是無緩解者改為術前放化療［24］。結果顯示，緩解者和非緩解者的2年生存率分別為74%和57%（P=0.035）。非緩解組在“MUNICON-II”的R0切除率為70%，并不優于“MUNICON-I”的R0切除率（74%）。“MUNICON-II”證實盡管進行了解救術前放化療，使6例患者（16%）得到局部緩解，但PET無緩解者的預后仍較差（EGJⅠ/Ⅱ患者約占50%～60%），無法改變疾病進程。研究者認為MUNICON-II試驗存在一定的缺陷，如放射劑量較低，同時CRT治療中順鉑和氟尿嘧啶劑量不足，低于預期的最佳局部控制水平。

目前正在進行的CALBG80302（納入食管和食管胃結合部癌）和NCT00737438研究采取類似MUNICON-II的治療模式繼續進行研究。此外，歐洲的一項大型EUROCON研究將2周誘導化療后無應答者隨機分為2組，直接手術或換另外一種化療方案的CRT治療后再手術，這些結果都可能會改變目前的臨床實踐。

5 展望

EGJA發生在食管胃交界部，也是鱗柱交界部的一種特殊的腫瘤，有其獨特的病理生理學機制。由于病因、患者種族、腫瘤部位、組織學及試驗納入/排除標準存在眾多的差異，導致其治療缺乏全球共識。從目前研究數據看來，所有的圍手術期治療可將EGJA患者5年生存率提高10%～15%，還有很大的提升空間。接下來進一步的研究，首先需要達成共識，明確并區別開食管胃交界部癌與胃癌和食管癌的差別，在臨床試驗中進行單獨的研究。其次，我們要對EGJA分子異質性（患者間的異質性）和同一患者內部異質性進行新的認識，在未來的靶向治療中尋求有效的靶點。第三，在臨床工作中應當通過多學科討論來制定最終的治療計劃，在討論中確定腫瘤的定位和侵及食管或胃的程度、術前放化療的耐受性以及后續手術的可能性，以及PET檢查指導術前治療的可行性等問題，希望通過多學科討論后優化治療模式，給患者帶來更多的獲益。

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（2014-10-07收稿）

（2014-11-25修回）

（編輯：賈樹明）

Clinical research progress in adenocarcinoma of the esophagogastric junction

Long WANG,Xue ZHANG,Wei LIU

Wei LIU;E-mail:newhebeiliuwei@163.com

The adenocarcinoma of the esophagogastric junction(EGJA)is located in a unique anatomical position and at the junction of the squamous epithelium and the columnar epithelium.The biological characteristics of this disease are different from those of esophageal or gastric cancer.The diagnostic classification of EGJA has been subject to controversies,and no gold standard therapeutic regimens have been established,especially in the choice of treatment of locally advanced EGJA.Results from large-scale clinical trials and imaging technology development showed that the treatment of EGJA has been individualized.Furthermore,this problem highlights the importance of multidisciplinary collaboration.This article focuses on current progress in studies on EGJA.

adenocarcinoma of esophagogastric junction,treatment,diagnosis,progress

10.3969/j.issn.1000-8179.20141671

河北醫科大學第四醫院腫瘤內科（石家莊市050011）

劉巍newhebeiliuwei@163.com

Department of Medical Oncology,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China

王龍專業方向為消化道惡性腫瘤內科綜合治療、腫瘤姑息治療、腫瘤心理干預研究。

E-mail：125662333@qq.com