復(fù)發(fā)性膀胱尿路上皮癌中IMP3和CD44蛋白表達(dá)*

李沐寒邢添瑛賀慧穎

·臨床研究與應(yīng)用·

復(fù)發(fā)性膀胱尿路上皮癌中IMP3和CD44蛋白表達(dá)*

李沐寒①邢添瑛②賀慧穎①

目的：評(píng)價(jià)IMP3和CD44蛋白在復(fù)發(fā)性膀胱癌中表達(dá)及二者的相關(guān)性。方法：收集2002年1月至2012年12月經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)診斷為尿路上皮癌（UC）的病例，其中篩選出6個(gè)月內(nèi)短期復(fù)發(fā)組25例和3年以上較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)組29例。應(yīng)用半定量免疫組織化學(xué)法檢測(cè)短期復(fù)發(fā)組和較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)組UC病例中IMP3和CD44蛋白表達(dá)情況。結(jié)果：6個(gè)月內(nèi)UC復(fù)發(fā)為25例，6例表達(dá)IMP3，且均為高級(jí)別UC。3年以上較長(zhǎng)期首次UC復(fù)發(fā)為29例，僅有1例低級(jí)別UC表達(dá)IMP3。在短期復(fù)發(fā)組中IMP3陽(yáng)性率為24%（6/25），表達(dá)強(qiáng)度為弱陽(yáng)性16%（4/25）和強(qiáng)陽(yáng)性8%（2/25），明顯高于較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)組中陽(yáng)性率3.45%（1/29）以及表達(dá)強(qiáng)度中的弱陽(yáng)性3.45%（1/29）和強(qiáng)陽(yáng)性0（0/29）。CD44蛋白表達(dá)在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IMP3表達(dá)與UC復(fù)發(fā)患者的腫瘤分期、分級(jí)呈正相關(guān)，而CD44表達(dá)與腫瘤的分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。IMP3表達(dá)與CD44表達(dá)之間無(wú)明顯相關(guān)性。結(jié)論：IMP3在UC短期復(fù)發(fā)組中的表達(dá)明顯高于較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)組。IMP3可作為新的指標(biāo)，并聯(lián)合腫瘤病理分期、分級(jí)等因素對(duì)膀胱UC患者經(jīng)尿道腫瘤電切術(shù)后短期復(fù)發(fā)的高危性進(jìn)行預(yù)測(cè)。

膀胱尿路上皮癌 復(fù)發(fā) IMP3 CD44 免疫組織化學(xué)法

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其中90%以上為尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）。2015年美國(guó)預(yù)測(cè)新發(fā)膀胱癌患者74 000例，死亡16 000例。男性癌癥發(fā)病率中膀胱癌已上升至第4

位，死亡率為第8位［1］。在我國(guó)，2008年全國(guó)腫瘤登記地區(qū)膀胱癌發(fā)病率為7.49/10萬(wàn)，居中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第8位，并呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，10年間的年均增長(zhǎng)率為4.60%［2］。膀胱UC的顯著特點(diǎn)是初發(fā)多為非浸潤(rùn)性且復(fù)發(fā)率高，越早發(fā)生復(fù)發(fā)的腫瘤越易進(jìn)展，預(yù)后較差。目前預(yù)測(cè)膀胱UC復(fù)發(fā)的指征包括腫瘤的病理分期、分級(jí)、是否為多發(fā)腫瘤、腫瘤大小、手術(shù)方式、聯(lián)合化療藥物等［3-4］，但這些都有其局限性，不能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)個(gè)體復(fù)發(fā)情況。因此對(duì)參與膀胱UC復(fù)發(fā)的相關(guān)分子的研究具有重要臨床意義，能夠?yàn)榕R床綜合判斷預(yù)后及個(gè)體化治療提供依據(jù)。

胰島素樣生長(zhǎng)因子ⅡmRNA結(jié)合蛋白（insulinlike growth factorⅡmessenger RNA binding proteins，IMPs）是一類mRNA結(jié)合蛋白，能影響靶基因mRNA的定位、轉(zhuǎn)運(yùn)和穩(wěn)定性，包括IMP1、IMP2和IMP3。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)IMP3在眾多類型的腫瘤組織中高表達(dá)，而在成人良性組織中低表達(dá)或不表達(dá)，因此被稱為癌胚蛋白［5］，提示IMP3參與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。已有研究顯示IMP3可以作為膀胱UC一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后指標(biāo)［6］，但I(xiàn)MP3在復(fù)發(fā)性膀胱UC中的表達(dá)尚不清楚。CD44作為一種重要的細(xì)胞黏附分子，同時(shí)也是IMP3重要的靶分子之一，在膀胱癌中的報(bào)道不一，在我國(guó)復(fù)發(fā)性膀胱UC中的表達(dá)水平如何鮮有報(bào)道。因此本研究對(duì)IMP3和CD44在復(fù)發(fā)性膀胱UC的表達(dá)情況及二者之間有無(wú)相關(guān)性進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1研究材料

選取北京大學(xué)第三醫(yī)院病理科2002年1月至2012年12月期間經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)中診斷為短期內(nèi)復(fù)發(fā)（＜6個(gè)月）和較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)（＞3年以上）UC病例。由1位泌尿病理醫(yī)生重新閱片并進(jìn)行組織學(xué)評(píng)級(jí)，為避免腫瘤分期不準(zhǔn)確，標(biāo)本中未見固有肌的病例均去除。6個(gè)月內(nèi)短期復(fù)發(fā)組25例，3年以上較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)組29例列入本研究。54例復(fù)發(fā)性膀胱UC中男性42例，女性12例；年齡39～84歲，平均年齡65.7歲。組織切片標(biāo)本根據(jù)世界衛(wèi)生組織/國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)（2004年）最新pT分期，其中Ta為30例，T1為14例，T2為10例。病理學(xué)分級(jí)中低級(jí)別28例，高級(jí)別26例。本研究獲得倫理委員會(huì)認(rèn)可。

1.2試劑和方法

石蠟切片免疫組織化學(xué)法染色（Envision二步法）具體步驟如下：1）石蠟切片脫蠟水化；2）自來(lái)水沖洗2 min，蒸餾水沖洗2次；3）抗原修復(fù)（抗原修復(fù)液pH為6.0），水浴鍋煮沸20 min之后自然冷卻至室溫；4）3%H2O2封閉內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，室溫下30 min；5）PBS緩沖液沖洗3次，每次5 min；6）分別加入購(gòu)于美國(guó)Corixa公司的IMP3鼠單克隆抗體和購(gòu)于美國(guó)Abcam公司的CD44兔單克隆抗體，稀釋度均為1:100，4℃冰箱中過(guò)夜；7）PBS緩沖液沖洗3次，每次3 min；8）滴加北京中杉金橋公司PV9000兩步法試劑盒二抗，分別室溫孵育30 min；9）PBS緩沖液沖洗3次，每次5 min；10）美國(guó)DAKO公司DAB顯色3 min，Mayer's蘇木精復(fù)染細(xì)胞核，逐級(jí)酒精脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。

1.3結(jié)果判斷

實(shí)驗(yàn)中以PBS代替IMP3和CD44抗體作為陰性對(duì)照，分別由兩名高級(jí)病理醫(yī)師在光鏡下觀察染色切片，兩者判定結(jié)果符合率百分之百。IMP3陽(yáng)性定位于細(xì)胞質(zhì)，CD44陽(yáng)性定位于細(xì)胞膜。本研究采用半定量的方法對(duì)切片免疫組織化學(xué)法的染色強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)分：無(wú)色為0分，淺黃色1分，棕黃色2分，棕褐色3分；再按陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比評(píng)分：陽(yáng)性細(xì)胞＜5%為0分，5%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，＞76%為4分。將染色程度和陽(yáng)性細(xì)胞百分比的乘積進(jìn)行評(píng)分：0分為陰性（-），＜6分為弱陽(yáng)性，≥6分為強(qiáng)陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料行多獨(dú)立樣本的非參數(shù)分析（Kruskcal-Wallis檢驗(yàn)）和Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用單因素方差分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1IMP3和CD44蛋白在復(fù)發(fā)性膀胱UC中表達(dá)特點(diǎn)

IMP3主要在腫瘤組織的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)，癌旁組織中無(wú)表達(dá)（圖1）。選取的54例復(fù)發(fā)性膀胱UC組織中IMP3總陽(yáng)性表達(dá)率為12.96%（7/54），其中9.26%（5/54）弱表達(dá)、3.70%（2/54）強(qiáng)表達(dá)。6個(gè)月內(nèi)短期復(fù)發(fā)組25例中高、低級(jí)別UC分別為20、5例，25例中IMP3表達(dá)占24%（6/25）、均為高級(jí)別UC。3年以上較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)組29例中高、低級(jí)別UC分別為6、23例，IMP3表達(dá)僅占3.45%（1/29）。IMP3陽(yáng)性率及表達(dá)強(qiáng)度在短期復(fù)發(fā)組明顯高于較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)組（P=0.024 7，表1）。

CD44蛋白在正常膀胱黏膜基底細(xì)胞層強(qiáng)表達(dá)，但在表層的尿路上皮細(xì)胞無(wú)表達(dá)，其在膀胱UC中主要在腫瘤組織的細(xì)胞膜上表達(dá)，同時(shí)間質(zhì)、淋巴細(xì)胞和平滑肌也可呈強(qiáng)陽(yáng)性。54例復(fù)發(fā)性膀胱UC中CD44陽(yáng)性率為48.15%（26/54），其中29.63%（16/54）弱表達(dá)、18.52%（10/54）強(qiáng)表達(dá)（圖2）。CD44表達(dá)在短期復(fù)發(fā)組和較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.237 4，表1）。

圖1 復(fù)發(fā)性膀胱UC中IMP3表達(dá)（Envision法×200）Figure 1Expression of IMP3 in recurrent UC of bladder（Envision×200）

表1 短期復(fù)發(fā)組和較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)組中IMP3和CD44蛋白表達(dá)Table 1Expression of IMP3 and CD44 proteins in the short-term and long-term recurrent groups

圖2 復(fù)發(fā)性膀胱UC中CD44表達(dá)（Envision法×200）Figure 2Expression of CD44 in recurrent UC of bladder（Envision×200）

2.2IMP3蛋白表達(dá)與膀胱UC患者臨床病理特征關(guān)系

IMP3陰性、弱陽(yáng)性和強(qiáng)陽(yáng)性患者的年齡分別為（65.64±10.03）歲、（61.2±8.53）歲和（69±5.66）歲。IMP3蛋白表達(dá)與膀胱UC pT分期（P=0.017 1）和分級(jí)（P=0.027 9）呈正相關(guān)，即分期、分級(jí)越高，IMP3陽(yáng)性強(qiáng)度越高，而與患者的年齡、性別無(wú)相關(guān)性（P＞0.05，表2）。

表2 IMP3蛋白表達(dá)與復(fù)發(fā)性膀胱UC患者臨床病理特征關(guān)系Table 2Relationship between the IMP3 protein expression and various clinicopathologic features in the recurrent UC patients

2.3CD44蛋白表達(dá)與膀胱UC患者臨床病理特征關(guān)系

CD44陰性、弱陽(yáng)性和強(qiáng)陽(yáng)性患者的年齡分別為（66.64±10.03）歲、（65.47±10.73）歲和（64.81±11.78）歲。CD44蛋白表達(dá)與年齡、性別和T分期無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），但與病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，即病理分級(jí)越高CD44陽(yáng)性強(qiáng)度越低（P=0.000 3，表3）。

2.4IMP3與CD44蛋白在復(fù)發(fā)膀胱UC中表達(dá)的相關(guān)性

復(fù)發(fā)性膀胱UC中，7例IMP3陽(yáng)性表達(dá)的患者中5例CD44不表達(dá)，IMP3與CD44之間并不存在相關(guān)性（P=0.199 0，表4）。

表2 IMP3蛋白表達(dá)與復(fù)發(fā)性膀胱UC患者臨床病理特征間的關(guān)系（續(xù)表2）Table 2Relationship between the IMP3 protein expression and various clinicopathologic features in the recurrent UC patients

表3 CD44蛋白表達(dá)與復(fù)發(fā)性膀胱UC患者臨床病理特征關(guān)系Table 3Relationship between CD44 protein expression and various clinicopathologic features in the recurrent UC patients

表4 復(fù)發(fā)性膀胱UC中IMP3與CD44的相關(guān)性Table 4Correlation between the expression of IMP3 and CD44 proteins in recurrent UC patients

3 討論

IMP3在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，且與部分腫瘤的早期復(fù)發(fā)有關(guān)，如胃癌［7］、上尿道UC［8］等。IMP3在膀胱UC中的表達(dá)情況雖有一些報(bào)道，但表達(dá)率差別較大。Sitnikova等［6］研究表明在淺表性膀胱UC中IMP3表達(dá)的陽(yáng)性率為19.6%，而在轉(zhuǎn)移性膀胱UC中的陽(yáng)性率高達(dá)93%。我國(guó)何學(xué)軍等［9］報(bào)道，在膀胱UC活檢、部分和全切標(biāo)本中IMP3陽(yáng)性率為62.5%（33/48），且IMP3在淺表組（46.15%）、低級(jí)別組（46.43%）中的表達(dá)明顯低于其在固有肌層浸潤(rùn)組（81.82%）、高級(jí)別組（85.00%）中的表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)性膀胱UC活檢標(biāo)本中IMP3表達(dá)率較低，僅12.96%（7/54）且基本上都表達(dá)于短期復(fù)發(fā)的高級(jí)別膀胱UC患者中。本研究短期復(fù)發(fā)組的25例患者中16例未發(fā)生固有肌層浸潤(rùn)，其中Ta期10例、T1期6例，5例為低級(jí)別，說(shuō)明只根據(jù)分期、分級(jí)很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的短期復(fù)發(fā)情況。本研究表明，在復(fù)發(fā)性膀胱UC患者中IMP3表達(dá)與腫瘤病理分期、分級(jí)呈正相關(guān)，且表達(dá)率和表達(dá)強(qiáng)度在短期復(fù)發(fā)組中要高于較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)組患者。

IMP3是一種mRNA結(jié)合蛋白，Vikesaa等［10］報(bào)道在HeLa細(xì)胞中IMP3可以結(jié)合到CD44 mRNA上使其表達(dá)穩(wěn)定，從而增強(qiáng)HeLa細(xì)胞的黏附能力，促進(jìn)侵襲偽足的形成。在肝癌中的研究發(fā)現(xiàn)IMP3可以聯(lián)合標(biāo)

準(zhǔn)型CD44（CD44s）作為判斷患者預(yù)后的新指標(biāo)，兩者共同高表達(dá)預(yù)示患者的不良預(yù)后［11］。Szarvas等［12］報(bào)道在侵襲性膀胱UC中IMP3蛋白的表達(dá)預(yù)示著預(yù)后不良且與CD44蛋白并無(wú)直接關(guān)系。CD44蛋白在膀胱UC中的研究結(jié)果差別較大，主要集中在CD44s和變異性CD44（CD44v6）上。Lipponen等［13］研究表明CD44s在膀胱UC腫瘤細(xì)胞非基底層的表達(dá)增強(qiáng)與不良預(yù)后有關(guān)，而在基底層和非基底層CD44v6高表達(dá)的患者生存率較高，但Sugino等［14］認(rèn)為在早期膀胱UC中CD44基因高表達(dá)，而其丟失與腫瘤細(xì)胞獲得侵襲性相關(guān)，Matuschek等［15］則認(rèn)為CD44s mRNA高表達(dá)和CD44v6 mRNA低表達(dá)與良好預(yù)后相關(guān)。本研究表明，在我國(guó)復(fù)發(fā)性膀胱UC中，CD44表達(dá)與腫瘤病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，但在短期復(fù)發(fā)和較長(zhǎng)期首次復(fù)發(fā)兩組患者中的表達(dá)并無(wú)差別，并且與IMP3表達(dá)無(wú)相關(guān)性。在膀胱UC中IMP3作用的分子機(jī)制很可能不是通過(guò)結(jié)合CD44 mRNA來(lái)發(fā)揮的。

綜上所述，IMP3可以作為新的指標(biāo)聯(lián)合腫瘤病理分期、分級(jí)等因素共同預(yù)測(cè)膀胱UC患者經(jīng)尿道腫瘤電切術(shù)后短期復(fù)發(fā)的高危性，但I(xiàn)MP3作用的具體分子機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。

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（2014-12-26收稿）

（2015-03-30修回）

IMP3 and CD44 protein expression in recurrent bladder urothelial carcinoma

Muhan LI1，Tianying XING2，Huiying HE1

Huiying HE；E-mail：huiyinghe@bjmu.edu.cn

Objective：To evaluate the expression of IMP3 and CD44 proteins in recurrent urothelial carcinoma（UC）and to determine the correlation between the two proteins.Methods：Data from transurethral resection of bladder（TURB）cancer cases between January 2002 and December 2012 were reviewed.Of the 54 UC recurrent cases in this study，one group of 25 had experienced recurrence within 6 months after surgery，and the other group of 29 had their first recurrence after more than 3 years.IMP3 and CD44 immunoreactivities were increased，which correlated with the clinicopathologic parameters.The relationship between IMP3 and CD44 protein expressions was also explored.Results：Six of the 25 short-term recurrent UC cases were tested positive for IMP3 and all belonged to high-grade UC.Among the 29 long-term recurrent patients，only one case of low-grade UC tested positive for IMP3.IMP3 expression rate［24%（6/25）］and intensity［weak staining at 16%（4/25）and strong staining at 8%（2/25）］were higher in the short-term recurrent group than those in the long-term group，which had an expression rate of 3.45%（1/29）and intensity rates for weak staining at 3.45%（1/29）and without strong staining（0/29）.No difference was observed in the CD44 expression between the two groups.In addition，the high expression of IMP3 correlated with higher tumor stage and grade，whereas the CD44 expression tended to be inversely correlated with the tumor grade in recurrent UC patients.Furthermore，no correlation existed between the expression of IMP3 and CD44 proteins in the bladder carcinoma specimens.Conclusion：IMP3 exhibited a significantly higher expression rate in short-term recurrent UC specimens than in the long-term recurrent cases.Therefore，IMP3 could be used as a novel marker，together with the other factors including tumor stage and grade，for predicting the high risk of short-term recurrence in UC patients who underwent TURB.

urothelial carcinoma of bladder，recurrence，IMP3，CD44，immunohistochemistry

10.3969/j.issn.1000-8179.20142132

①北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系（北京市100191）；②北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)青年科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81001135）資助

賀慧穎huiyinghe@bjmu.edu.cn

1Department of Pathology，Peking University School of Basic Medical Science，and2Department of Urology，The Third Hospital of Peking University，Beijing 100191，China

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China for Young Investigators（No.81001135）

李沐寒專業(yè)方向?yàn)槊谀蚰行陨诚到y(tǒng)腫瘤進(jìn)展分子機(jī)制。

E-mail：limuhan8816@163.com