自噬介導腫瘤多藥耐藥的研究進展*

王彬彬武承鳳張方信馬強

·國家基金研究進展綜述·

自噬介導腫瘤多藥耐藥的研究進展*

王彬彬①②武承鳳①②張方信①馬強①

多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）的出現限制了化療藥物的臨床應用及療效，已成為化療成功的最大障礙。MDR的發生機制復雜多樣，主要有三磷酸腺苷結合盒膜轉運蛋白家族、抗凋亡或DNA修復增強、藥物靶點或代謝酶改變、微小RNA、腫瘤干細胞及自噬等。自噬通過形成自噬溶酶體降解細胞質中損傷的細胞器及蛋白質并循環利用代謝產物，具有維持細胞內環境穩定及機體平衡的重要意義。近來研究發現，自噬與MDR的病理生理進程密切相關。本文就自噬與MDR的相互作用及其分子機制進行綜述，希望從自噬水平了解MDR的發生進程，為治療MDR提供新思路。

自噬 腫瘤 多藥耐藥

腫瘤治療后的復發已經成為臨床上常見的問題，其中的原因包括腫瘤細胞產生多藥耐藥（multi?drug resistance，MDR）現象。MDR是腫瘤細胞通過各種策略以逃避抗癌藥物的細胞毒作用，而且耐藥性與腫瘤細胞種類及化療藥物的結構及其作用機理密切相關［1］。雖然對于腫瘤靶向藥物治療的認識尚不完善，但開發低毒性并克服MDR的新型抗癌制劑是腫瘤學研究的主要目標［2］。目前已有多種機制來描述和解釋在哺乳動物細胞中的多藥耐藥現象［3］。

自噬是機體出現應激、損傷、缺氧等病理生理反應后的一種調控嚴謹的細胞代謝過程和自我保護機制。自噬在腫瘤細胞發生過程中的作用復雜，很多研究集中于腫瘤進展及治療中的自噬作用，并闡明如何調整自噬來治療腫瘤［2-3］。

1 自噬調控

1.1自噬定義及分類

自噬是一種進化上保守的過程，主要涉及溶酶體酶降解已受損細胞器和蛋白質的代謝來維持細胞穩態。在應激條件下可誘導高水平的自噬，通常在細胞死亡時自噬水平高表達，因此認為自噬可充當細胞死亡的執行者［4］。自噬作為一種細胞死亡的機制一直備受爭議，在特定的環境中自噬可以促進細胞死亡。由于不同信號通路之間的廣泛交通，導致了自噬促進細胞死亡的復雜性［5］。在哺乳動物細胞中自噬主要分為3大類型：巨自噬、小自噬和分子伴侶介導的自噬，而研究最多的是巨自噬（簡稱自

噬）。自噬的特殊形式是膜運輸（圖1）［6］，首先在細胞質內形成一個芽形的隔離膜，然后延伸并螯合細胞器和大分子，將其稱為前自噬結構；當其形成一個完整的封閉雙層膜結構時稱為自噬體；自噬體經過一系列的成熟事件后與溶酶體融合，在溶酶體水解酶的作用下降解所包含的物質，消化形成的氨基酸、脂肪酸和核苷酸再被循環利用，合成細胞所需的大分子［2］。自噬體膜的來源可以是內質網（ER）、線粒體和高爾基體，目前尚不清楚哪個是主要來源［7］。

1.2自噬調控機制

多種自噬相關基因（autophagy-related genes，ATG）參與自噬的形成過程。主要包括為5個階段（圖1）：1）自噬的起始階段，主要由UNC-51樣激酶-1（UNC-51-like kinase-1，ULK-1）的磷酸化激酶復合物（包括ULK-1、ATG3和ATG17）觸發，而且當細胞損傷或存在功能障礙時，自噬通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin 1，mTOR 1）復合物激活；2）活化的ULK-1復合物激活磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase，PI3K）復合物（包括PI3K、Be?clin-1、ATG14L和Ambra1），形成一個雙膜的自噬囊泡；3）自噬囊泡在ATG12-ATG5-ATG16L-1和微管相關蛋白輕鏈3（microtubule-associated protein light chain 3，MAP-LC3）-磷脂（phosphatidylethanolamine，PE）復合體兩個泛素樣結合系統的幫助下逐步延伸和閉合，逐漸發展成熟形成自噬體；4）一個成熟的自噬體外膜與溶酶體融合形成自噬溶酶體；5）自噬降解階段，自噬溶酶體體內包裹的線粒體和蛋白質被SQSTM1/p62選擇性識別；SQSTM1/p62蛋白包含LC3作用區域和泛素相關結構域，最終通過自噬選擇性降解泛素化物質；自噬通過調節SQSTM1/p62蛋白調控抗氧化應激、炎癥反應、細胞生長和凋亡［4-8］。

1.3引起自噬的主要因素

1.3.1營養物質缺乏當細胞營養物質缺乏不足以支持新陳代謝時，細胞內增高的鈣離子濃度激活調鈣素，活化鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶激酶?，并激活PI3K、ATG3和ATG5而誘導自噬［9］。調鈣素還通過激活死亡相關蛋白激酶促進Beclin-1的磷酸化，進而激活Beclin-1誘導自噬［10］。

1.3.2缺氧在缺氧條件下，活化的缺氧誘導因子通過Beclin-1/Bcl-2/Bcl-xL復合體激活蛋白相互作用蛋白3（protein-interacting protein 3，BNIP3）/ BNIP3L；活化的BNIP3/BNIP3L通過結合Bcl-2/BclxL誘導Beclin-1分離［11］，促進自噬的活化。另外，缺氧誘導因子還通過miRNA-210下調Bcl-2的表達增強自噬活性，降低腫瘤細胞對輻射的敏感性［12］。

圖1 自噬調控機制Figure 1Mechanism of autophagy regulation

1.3.3細胞毒性增加在細胞毒性的威脅下，p53作為轉錄因子被激活，并促進自噬相關轉錄因子Ses?trin 1/2、結節性硬化癥的基因1/2和5'單磷酸腺苷活化蛋白激酶β1/β2的激活，進一步抑制mTOR信號通路激活自噬［13］；然而在正常條件下，細胞質中無活性的p53通過ARF轉錄因子抑制自噬［14］。

2 MDR形成機制

MDR是由于腫瘤細胞群為了自我生存而抵抗多種藥物形成的一種自我保護機制，并且是目前聯合化療非常重要的一個問題，其已成為惡性腫瘤化療失敗的主要原因之一。腫瘤細胞通過改變質膜上、細胞質或細胞核內功能結構及作用機制降低對化療藥物的敏感性而形成MDR［15］。由于多種機制間的相互交通，使MDR變得更加復雜，但細胞中通常有一個主要機制發揮作用。MDR機制主要包括非細胞機制和細胞機制兩大類（圖2）［15］。

2.1非細胞機制

非細胞耐藥機制現象與某些實體瘤血管分布有關。實體瘤中，誘導腫瘤血管生成相關因子的結構和功能出現異常，如血管內皮生長因子和血管生成素的不平衡，導致血管形成缺乏，形成的缺血區域可對化療藥物起抵抗作用［16］。因此，腫瘤的血流量比較混亂，從而導致腫瘤細胞耐受缺氧和酸性環境，產生耐藥性［17］。

2.2細胞機制

在細胞中的MDR機制尚未研究清楚。常見的耐藥途徑主要有三磷酸腺苷結合盒（adenosine triphos?

phate-binding cassette，ABC）膜轉運蛋白家族將藥物被主動運輸到細胞外，由于細胞表面受體或轉運體缺失導致藥物不能進入細胞內、抗凋亡、損傷DNA修復增強或DNA甲基化、藥物靶點或代謝酶改變、微小RNA（microRNA）突變、腫瘤干細胞過度增殖及自噬等多種調控方式［3，15，18］，這些關鍵基因、蛋白在遺傳學上發生的突變是導致耐藥性的主要機制。其中自噬與腫瘤細胞對化療藥物的敏感程度密切相關，自噬已成為腫瘤耐藥研究領域一個熱點。

圖2 MDR形成機制Figure 2Mechanism of MDR development

3 保護性自噬主要參與MDR的形成

越來越多的證據表明，自噬在化療中起到顯著作用，化療藥物通過多種細胞相關信號通路參與自噬調控，有助于腫瘤細胞逃避其殺傷作用產生MDR［19-21］。但自噬參與MDR的形成過程機制復雜，需待進一步研究。

3.1自噬相關基因參與MDR的形成

最近研究發現，多種自噬相關基因參與急性髓系白血病、肺癌、胃癌、食管癌、骨肉瘤、卵巢癌等人類腫瘤細胞獲得MDR過程中扮演著重要角色［22-28］。Beclin-1基因的異位表達聯合mTOR抑制劑通過激活自噬水平抑制腫瘤細胞的生長［23］。ATG3、ATG5、ATG7、SQSTM1/p62基因的高表達與多藥耐藥蛋白密切相關；當抑制或敲出這些自噬相關基因后，可增加化療藥物的敏感性，提高化療效果［24-28］。因此，自噬相關基因可作為MDR形成的主要因素之一，但是具體相關機制尚不明確，有待進一步研究。

3.2PI3K/Akt/mTOR信號通路雙重誘導自噬

PI3K/Akt/mTOR是腫瘤細胞生存的重要調節通路。因此，通過多種方法干預PI3K/Akt/mTOR的活性逆轉腫瘤細胞的耐藥性。NVP-BEZ235是一種新型的PI3K和mTOR雙重抑制劑，通過抑制這條信號通路的相關蛋白，增強自噬通量，阻滯細胞周期，抵抗實體瘤的耐藥性［29-30］。雙青蒿素也通過抑制mTOR的活化誘導保護性自噬，是卵巢癌細胞產生耐藥性［31］。另外，內源性高遷移率族蛋白-1（high mobility group box-1，HMGB1）通過激活PI3K/Akt信號通路誘導保護性自噬促進腫瘤細胞耐藥性［32-33］。因此，靶向PI3K/Akt/mTOR信號-自噬途徑是一種克服化療耐藥和增強抗癌敏感性的方法。

3.3p53的多型性誘導自噬

眾所周知，p53是腫瘤抑制基因之一，其突變與放化療的失敗而產生MDR密切相關。野生型及突變型p53通過自噬的雙重作用調節卵巢癌細胞的耐藥性。突變型p53采用自體吞噬殺滅耐藥的卵巢癌細胞，而野生型p53抑制自噬并逆轉MDR［34］。Amrein等［35］研究發現，慢性淋巴細胞白血病細胞通過p53誘導保護性自噬，產生達沙替尼的耐藥性，而突變的p53可抑制自噬的發生。最近一項研究發現，缺失或突變的p53通過誘導自噬增強結腸癌細胞對5-FU耐藥性，其機制可能是活化的JNK誘導Bcl-2磷酸化激活自噬相關信號通路而導致耐藥的發生［36］。以上結果表明p53可能參與自噬形成介導耐藥性的發生。

3.4MAPK信號轉導系統的激活誘導自噬

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是哺乳動物細胞內廣泛存在的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，MAPK信號轉導通路是介導細胞外刺激到細胞內反應的重要信號轉導系統，調節著細胞的增殖、分化、凋亡和細胞間相互作用。研究發現，MAPK通路在腫瘤化療耐藥中發揮著重要的作用，抗腫瘤藥物能夠引起MAPK信號轉導系統的激活，誘導保護性自噬及MDR的產生［37-38］。

3.5ERK/NF-κB信號的活化誘導自噬

ERK信號通路是MAPK家族的重要成員，控制著細胞多個生理過程。NF-κB最初在免疫球蛋白kap?pa輕鏈增強因子中得以確認的一種轉錄因子蛋白，可見于不同細胞的胞漿，為結構上相關的家族蛋白。MAPK/ERK激酶的激酶1（MAPK/ERK kinase ki?nase，MEKK1）在ERK與NF-κB信號通路的相互關聯中起著中介作用。Zhang等［39］研究發現，異黏蛋白（metadherin，MTDH）可能通過活化ERK/NF-κB信號通路及減少caspas-3降解，誘導宮頸癌細胞產生自噬參與MDR的形成。

3.6EGFR抑制自噬

表皮生長因子受體（epidermal growth factor re?ceptor，EGFR）是酪氨酸激酶受體，通過多種媒介物質啟動繁雜信號通路，調節細胞內環境穩態。最近研究表明，EGFR通過結合Beclin-1導致多位點酪氨酸

磷酸化，降低Beclin1-PI3K的活性而抑制自噬，導致腫瘤細胞產生耐藥性；TKI是EGFR酪氨酸激酶的抑制，通過可擾亂酪氨酸磷酸化而恢復自噬，增強EG?FR突變化療的敏感性［40］。自噬抑制劑聯合TKI可通過EGFR靶點提高腫瘤治療的敏感性［41-42］。因此，結合傳統的化療策略，通過EGFR信號靶向抑制腫瘤耐藥的自噬水平，有希望提高腫瘤耐藥治療的療效。

3.7miRNA抑制自噬增強化療的敏感性

miRNA是內源性非編碼RNA，主要負責靶基因的轉錄后的調節，通過3'非翻譯區（3'UTR）的特定序列介導翻譯水平的調控［43］。通過研究miRNA調控腫瘤細胞耐藥性，探索miRNA在人類腫瘤治療中的潛能具有現實意義。不同種類的miRNA通過各種相關的靶基因或蛋白間接抑制自噬成熟障礙，誘導自噬性死亡，增強耐藥腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，以提高化療療效［44-49］。另外，抑制miRNA的表達可上調自噬表達，最終導致通過溶酶體途徑加速ABC轉運蛋白的降解，從而逆轉乳腺癌細胞對多柔比星耐藥性［50］。miRNA、自噬和抗腫瘤治療三者之間的關系復雜，目前尚未得到很好的闡明，但是miRNA可能會成為化療耐藥的關鍵點。

4 結語

MDR是一個復雜的、動態的和無形的現象，已成為癌癥治療成功的主要障礙。雖然關于自噬的促存活或抗癌的作用存在爭議，在體外和體內的數據似乎更支持自噬促進癌細胞對化療耐藥性的觀點，而且抑制自噬可增強耐藥癌細胞對抗癌藥物的敏感性。自噬在MDR中的雙重機制仍待進步一研究，自噬抑制劑與細胞毒性藥物的聯合應用在癌癥治療中越來越受到重視。然而自噬抑制劑克服腫瘤耐藥的能力，以及如何調控腫瘤微環境仍存在許多問題。如，如何在癌癥治療中設法定量增強或抑制自噬？如何最大限度地將自噬抑制劑應用于更嚴格的臨床研究中？如何研制新一代有效低毒的自噬抑制劑？這些問題都是今后研究自噬與MDR的方向，希望給癌癥患者提供一個有前途的治療策略。

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（2015-01-13收稿）

（2015-04-08修回）

（編輯：周曉穎）

Research progress on tumor multidrug resistance regulated by autophagy

Binbin WANG1，2，Chengfeng WU1，2，Fangxin ZHANG1，Qiang MA1

Fangxin ZHANG；E-mail：zhangfx59@126.com

Multidrug resistance（MDR）limits the clinical application and efficacy of chemotherapy drugs.Thus，MDR is the biggest obstacle to the success of chemotherapy.Complex and diverse MDR mechanisms exist，including the following：adenosine triphosphate-binding cassette membrane transport protein family，anti-apoptotic or enhanced DNA repair，mutations in drug targets or metabolic enzymes，microRNA，and cancer stem cells.Autophagy can degrade organelles and proteins that have been damaged in the cytoplasm through the formation of autolysosome and recycle metabolites.Maintaining intracellular homeostasis and a balanced internal environment is highly significant.Recent studies found that autophagy is closely related to the pathophysiology of MDR.The interaction between autophagy and MDR and the possible molecular mechanisms underlying these phenomena are reviewed.This paper elucidates the occurrence of MDR in relation to autophagy in order to provide new information on chemotherapy MDR.

autophagy，tumor，multidrug resistance

10.3969/j.issn.1000-8179.20150066

①蘭州軍區蘭州總醫院消化科（蘭州市730050）；②甘肅中醫學院臨床醫學院

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81374019）資助

張方信zhangfx59@126.com

1Department of Gastroenterology，Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command，Lanzhou 730050；2College of Clinical Medicine，Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81374019）

王彬彬專業方向為消化道腫瘤及高原胃腸病的基礎與臨床研究。

E-mail：wy4287_1976@163.com