胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床特點

張高嘉王俊鋒李萬榮張云鵬沈志祥

·特約綜述·

胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床特點

張高嘉①王俊鋒①李萬榮①張云鵬①沈志祥②

張高嘉，天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院腹部腫瘤外科主任醫(yī)師。天津市癌癥康復委員會專家顧問，全國腫瘤學期刊委員會科學論文特聘審稿人。從事胃腸腫瘤外科工作50余年，較早在國內(nèi)開展全胃切除術(shù)后P型間置空腸代胃術(shù)，改良多種胃腸手術(shù)術(shù)式，如近端胃次全切除間置空腸架橋術(shù)、空腸襻式架橋引流術(shù)、結(jié)直腸癌根治術(shù)等。以第一作者在核心期刊發(fā)表論文20余篇。

據(jù)文獻報道胃癌伴有骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.46%～38%，胃癌伴骨轉(zhuǎn)移的高危因素包括：年輕患者、病理為低分化腺癌、BorrmannⅢ型、浸潤深度T3和T4、伴多發(fā)淋巴轉(zhuǎn)移和胃體部腫瘤。轉(zhuǎn)移途徑半數(shù)以上為非門脈系統(tǒng)。胃癌伴骨轉(zhuǎn)移而無肝轉(zhuǎn)移病例占69%，骨轉(zhuǎn)移與淋巴轉(zhuǎn)移區(qū)站轉(zhuǎn)移有密切關(guān)聯(lián)，距胃原發(fā)病灶3 cm以上存在淋巴轉(zhuǎn)移者，其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為27%。核素掃描為骨轉(zhuǎn)移提供了診斷途徑和可靠的依據(jù)，HCG、CEA腫瘤標志物檢測對診斷骨轉(zhuǎn)移有所幫助，治療以放化療為主。骨轉(zhuǎn)移預后較差，大多生存期＜6個月。

胃癌 低分化腺癌 骨轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn) 移途徑

胃癌的發(fā)生率在消化系統(tǒng)腫瘤中仍居前列，國內(nèi)近期報道每年有40萬新發(fā)病例，早期胃癌如及時診治，預后較好，然而由于早期病例多無自主不適，初診時進展期胃癌占有相當比重。且臨床對于胃癌伴肝、肺轉(zhuǎn)移較為重視，往往忽略骨轉(zhuǎn)移存在可能，使得胃癌骨轉(zhuǎn)移沒有在早期得到診斷。眾所周知，晚期胃癌生物學行為決定了其險惡的預后，脈管系瘤栓者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移屢見不鮮，進展期胃癌多已侵出漿膜及腹盆、腹膜種植等，繼而局部復發(fā)，肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等相關(guān)事件的發(fā)生；臨床骨

轉(zhuǎn)移并非少見，且其進展迅猛，多因彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC）短期內(nèi)死亡［1］。

1 胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床特征

罹患惡性腫瘤后，進展期患者約有40%～80%發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率：前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移為50%；乳腺癌伴骨轉(zhuǎn)移為75%；肺癌伴骨轉(zhuǎn)移為33%；胃癌伴骨轉(zhuǎn)移為10%，且術(shù)后3～5年出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移占整個骨轉(zhuǎn)移病例的44.1%，屬于骨轉(zhuǎn)移高發(fā)期［2-3］。胃癌侵出漿膜、伴有脈管瘤栓者或高度淋巴轉(zhuǎn)移均屬骨轉(zhuǎn)移高風險人群組，其亞臨床征象應密切關(guān)注。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率諸家報道不一。國內(nèi)徐惠綿報道［4］臨床發(fā)生率為0.46%～6.93%；國外報道發(fā)生率為1.2%～1.4%，尸檢后骨轉(zhuǎn)移率高達15.9%～17.6%［5］。

胃癌骨轉(zhuǎn)移的高危因素包括：年輕患者、組織類型低分化腺癌、尤其硬化型、惡性度高者、Borrmann分期Ⅲ型者、浸潤型多發(fā)［6］、侵及深度為T3、T4、多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多發(fā)轉(zhuǎn)移灶［7］、腫瘤位于胃體部［8］。

胃癌骨轉(zhuǎn)移的途徑包括：由門脈系通過肝臟而進入體循環(huán)；淋巴走行順序，由第四站淋巴經(jīng)由胸導管而進入體循環(huán)；門脈系，奇靜脈間有交通支，或第四站淋巴結(jié)由奇靜脈進入體循環(huán)；由門靜脈至奇靜脈系而直接進入低壓無靜脈瓣的脊柱靜脈，循此通路癌細胞進入脊柱靜脈［7］。

病理組織類型與脈管侵襲關(guān)系：低分化腺癌有其特有的腫瘤習性表現(xiàn)，表現(xiàn)為彌漫性生長，腫瘤細胞處于游離寬松狀態(tài)，易于脫落造成脈管瘤栓，腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)，導致骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。腹膜種植與遠處轉(zhuǎn)移，二者多平行發(fā)生，低分化型轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，高分化型發(fā)生率低，低分化型的生物學行為決定了其較差的預后，更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。胃癌術(shù)后脈管侵襲陽性的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為78.5%，靜脈瘤栓陽性者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為54.7%［9］。而骨轉(zhuǎn)移伴有淋巴侵襲者占76.9%，有靜脈侵襲者占30%。脈管侵襲應引起充分的關(guān)注，亦有報道低分化癌中65.4%可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，并稱發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者其組織類型必為低分化癌。腫瘤生物學行為決定其臨床固有發(fā)展軌跡及最終轉(zhuǎn)歸，病理分化越低，惡性程度越高，脈管侵襲越強，導致瘤栓形成，進入脈管直至出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。低分化腺癌深達T3者脈管侵犯率高，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率亦高，低分化腺癌其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達65.4%；多數(shù)學者認為胃癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率與組織分化程度呈反比，與臨床TNM分期呈正比，術(shù)后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移越早，病理分期越晚［10］。

肝轉(zhuǎn)移與骨轉(zhuǎn)移關(guān)系：一般認為胃癌伴骨轉(zhuǎn)移者必然伴有肝轉(zhuǎn)移，但已有臨床證實骨轉(zhuǎn)移可不伴肝轉(zhuǎn)移，胃癌肝轉(zhuǎn)移陽性組與陰性組，其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為25%和28%。并發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移陽性組無肝轉(zhuǎn)移病例占69%［10］。骨轉(zhuǎn)移并非全部經(jīng)肝門脈系路徑而發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，亦可經(jīng)食管靜脈或下橫膈靜脈直接進入大靜脈發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

骨轉(zhuǎn)移與區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系：骨轉(zhuǎn)移可通過第4站淋巴結(jié)經(jīng)由胸導管而進入體循環(huán)的途徑發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，術(shù)后淋巴轉(zhuǎn)移站數(shù)的遠近與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)。胃癌術(shù)后發(fā)現(xiàn)距原發(fā)灶3 cm以內(nèi)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，多無骨轉(zhuǎn)移發(fā)生；而距3 cm以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者則有約27%伴有骨轉(zhuǎn)移；主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率15%。另有報道N0站發(fā)生骨轉(zhuǎn)移占11.5%，N1站者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移占26.1%，N2站者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移占61.5%。然而國內(nèi)學者［11］研究提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠近與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率無明顯差異。

骨轉(zhuǎn)移與Borrmann分型的關(guān)系：臨床上尚未見統(tǒng)一論述，報道不一，可能與病例多少或者病理分類標準不同有關(guān)。國內(nèi)統(tǒng)計分期的Ⅲ型多見［11］；國外有報道提示進展期胃癌近24%發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其中Ⅲ型占50%［10］。

2 胃癌骨轉(zhuǎn)移臨床診斷

對于已確診胃癌或中晚期術(shù)后者，一旦出現(xiàn)無明原因腰背部及肢體腫脹疼痛者，應及時進行骨核素掃描，MR、CT的檢查可發(fā)現(xiàn)有無骨質(zhì)破壞跡象，另外腫瘤標記物檢測如HCG（human chorionic gonadotropin）、CEA具有相對特異性，判斷預后和復發(fā)，有一定的參考價值。有報道骨轉(zhuǎn)移者CEA陽性率可達40%，HCG陽性率高達71.4%［12-13］。骨穿涂片是不可或缺失的診斷措施，腫瘤部位骨穿刺病理仍是診斷的金標準。

3 胃癌骨轉(zhuǎn)移的治療

姑息性對癥治療有關(guān)措施、化療方案各家報道不一，如FPI方案、FAM方案、EAP方案等，以及S1+ L-OHP方案。有報道［14］胃癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移有關(guān)治療，S1+CDDP 2個療程后均得到明顯改善和緩解，頸部轉(zhuǎn)移灶無增大傾向且有鈣化表現(xiàn)，6個月生存期42%～50%；有報道［15］骨轉(zhuǎn)移或再發(fā)者SPIRITS試驗有效率S-1組31%，S-1+CDDP組54%，中位生存期分別為11.0個月、13.0個月；另述伴有Virchow淋巴結(jié)及第16組淋巴結(jié)等遠隔轉(zhuǎn)移化療6個療程后，轉(zhuǎn)移灶顯著縮小或消失。有關(guān)DIC出現(xiàn)，有研究報道［16］S1+Docetaxel（DOC）亦證實有緩解效果，取得良好效果。Park等［17］亦有上述相同論述，通過臨床試驗亦得到驗證。

局部放療是治療骨轉(zhuǎn)移的方法之一，80%～90%可得到明顯癥狀緩解［18］。單次大劑量照射可得

到與多次高劑量照射相同的療效［19］，劑量為4～10 Gy，單次照射6 Gy為最佳劑量。手術(shù)的前提是術(shù)后可生存6個月以上者，否則無手術(shù)適應證，以偏概全地進行擴大手術(shù)或局部切除，不可取之［20］。

4 生存期與預后

胃癌骨轉(zhuǎn)移病程發(fā)展迅速，預后極差。自確診后，其3個月生存率為77%，6個月內(nèi)生存率僅為11%，化療后使得患者生活質(zhì)量得以改善［21-22］，其生存期似有延長，生存時間8～11個月。

綜上所述，國內(nèi)外文獻報道胃癌骨轉(zhuǎn)移并非少見，迄今尚未引起臨床充分的認識和關(guān)注，骨轉(zhuǎn)移以年輕患者多見，且以BorrmannⅢ型發(fā)生為多，病理低分化腺癌多見，浸潤深度多為T3、T4，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移以胃體部癌多見，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位以胸腰椎及肋骨等多見。胃癌術(shù)后骨痛者應引起關(guān)注，及時核素掃描以及ECT、MR等檢查診斷，骨轉(zhuǎn)移預后險惡，多數(shù)患者半年內(nèi)死亡，治療極為棘手，僅為對癥或適量放化療，以提高生存質(zhì)量，迄今尚無特效成熟的最佳治療方案。

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（2015-01-09收稿）

（2015-03-31修回）

（編輯：楊紅欣）

Clinical characteristics of bone metastasis from gastric cancer

Gaojia ZHANG1，Junfeng WANG1，Wanrong LI1，Yunpeng ZHANG1，Zhixiang SHEN2

Gaojia ZHANG；E-mail:lalune@126.com

The bone is a common site of metastasis for gastric cancer.High-risk factors of metastatic gastric cancer include young age，poorly differentiated adenocarcinoma，Borrmann type III tumors，depth of invasion at Se and Pm levels，positive lymph nodes，and gastric cancer with concomitant body of stomach cancer.More than half of the transfer pathway belongs to the non-portal system.Cases of gastric cancer with bone metastasis but without liver metastasis accounted for 69%of the total gastric cancer cases，whereas the incidence rate of bone metastasis with lymph node metastasis（≥3 cm away from the primary lesion）was 27%.In addition to the tumor markers human chorionic gonadotropin and carcinoembryonic antigen，radionuclide scan of the bone metastasis provides diagnostic pathways and reliable basis for treatment.Chemoradiation and surgery as symptomatic treatments are alternative therapies for stomach cancer.Bone metastasis confers unfavorable prognosis，and the survival time is often less than six months.

gastric cancer，poorly differentiated adenocarcinoma，bone metastasis，route of metastases

10.3969/j.issn.1000-8179.20150049

①天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院腹部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②上海交通大學醫(yī)學院瑞金醫(yī)院血液科

張高嘉lalune@126.com

1Department of Abdominal Oncology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research CenterforCancer，KeyLaboratoryofCancerPreventionandTherapy，Tianjin300060，China；2DepartmentofHematology，Ruijin Hospital，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200025，China.