鹽酸吡咯列酮固體分散體的制備及體外溶出度研究

王 潔 金 剛 薛健飛 展瑞巖

（吉林化工學院化學與制藥工程學院，吉林 吉林 132022）

鹽酸吡咯列酮固體分散體的制備及體外溶出度研究

王 潔 金 剛 薛健飛 展瑞巖

（吉林化工學院化學與制藥工程學院，吉林 吉林 132022）

目的：采用冷凍干燥法制鹽酸吡格列酮(Pioglitazone Hydrochloride, PGH)速釋固體分散體（SD）來提高其體外溶出度。方法：將PGH與載體及酸性調節劑制備成固體分散體，通過測定藥物的體外溶出度，來選擇最優輔料及比例，結果：當以羥丙甲基纖維素（HPMC）為載體，酒石酸（TA）為酸性調節劑，且 PGH：HPMC：TA=1：1：10%時藥物呈現了很好的水溶性。在2h內累積溶出度可達65%以上，溶出速率顯著提高。

鹽酸吡咯列酮；固體分散體；體外溶出度

鹽酸吡格列酮是治療II型糖尿病藥[1]。但是由于它水溶性較差，嚴重影響了藥物的體內吸收和生物利用度。一般難溶性藥物的口服生物利用度較低，提高藥物的溶出度是改善其生物利用度的有效途徑。固體分散體（solid dispersion，SD）是將難溶性藥物高度分散在水溶性載體材料中，藥物以分子、無定形或微晶狀態分散存在，利于提高藥物的溶出度[2-4]。微環境pH（microenvironment pH，pHM）調控技術是指通過在處方中加入一定量的pHM調節劑（有機酸或堿化劑） 對pHM進行調控，使藥物按預設模式釋放，而和環境pH 無關，是一種增加藥物溶出度的有效手段[5,6]。本研究通過將固體分散技術及pHM調控技術聯合使用的方式來提高難溶性藥物鹽酸吡咯列酮的體外溶出度。

1 實驗部分

1.1試劑與儀器

FD5-2.5冷凍干燥機（西盟國際集團）；UV-752N紫外分光光度計（上海申光儀器儀表有限公司）；TGL-20M高速冷凍離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司）；RCZ-6B2溶出度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；SHJ-4數顯磁力攪拌水浴鍋（常州賽普實驗儀器廠）。

鹽酸吡咯列酮（華東醫藥股份有限公司）；羥丙甲基纖維素（上海晶純生化科技股份有限公司）；聚乙二醇（PEG）（國際特品公司）；聚乙烯吡咯烷酮k30（PVPk30）（上海源葉生物科技有限公司）；酒石酸（天津市大茂化學試劑廠）；甲醇為分析純。

1.2實驗過程

1.2.1載體及酸性調節劑的選擇

配制1%（w/v）的HPMC、PEG6000、PEG4000、PVPk30及TA的水溶液（10mL），放入離心管中，將 1g原料藥分別加入到上述水溶液及無輔料的蒸餾水中，密封后水浴振蕩24h，離心取上清液用甲醇稀釋定容后測吸光度。選取可以提高原料藥溶解度的載體及酸性調節劑。

1.2.2鹽酸吡咯列酮固體分散體的制備工藝

精密稱取300mg PGH原料藥，用適量甲醇超聲充分溶解后，再將300mg載體及60mg酸性調節劑用適量蒸餾水溶解，將上述兩種溶解完全的溶液進行混合，45℃下磁力攪拌2h，除去大部分甲醇及蒸餾水，置超低溫冰箱中迅速冷凍，-56℃下冷凍干燥24h，所得粉末即PGH固體分散體（10份），進行篩分后，放入40℃烘箱中進一步干燥。

1.2.3物理混合物（PM）的制備

精密稱取PGH原料藥300mg、載體300mg及酸性調節劑60mg放入帶蓋離心管中，放置在混勻器上振蕩處理10min，既得與固體分散體同一比例的物理混合物（10份）。

1.2.4體外溶出度的測定

按藥典標準，分別稱取PGH原料藥、固體分散體及物理混合物粉末（含PGH 30mg），采用槳法進行體外溶出度的測定，以900mL蒸餾水為溶出介質，100r/min轉速下，分別在5、10、15、30、45、60、90、120min時取5mL溶液，同時補充5mL蒸餾水，樣品離心，取上清液用甲醇稀釋定容后測吸光度。

2 結果與討論

2.1制備固體分散體載體及酸性調節劑的選擇

對比PGH在蒸餾水及不同輔料水溶液中的溶解度柱形圖（圖1）可以看出，PGH在其他載體水溶液的溶解度都高于藥物在水中的溶解度2.138mg/mL，相對于PGH在水中的溶解度，在酸性調節劑TA水溶液中的溶解度最高，達到了3.297 mg/mL。因此，確定使用TA作為調節藥物溶出時微環境pH值的附加劑，并通過PGH分別與各載體制備的SD在水中的溶出度結果來確定最優載體及用量。

圖1　PGH在水中及各輔料水溶液中的溶解度

2.2載體及酸性調節劑用量的選擇

從圖 2中的溶出度曲線可以看出，當藥物與載體的比例為1∶1時，2h內SD中藥物的溶出度都高于PGH原料藥，PGH原料藥僅能溶出5%，且以HPMC為載體時最高，累積溶出百分率為PGH原料藥的2倍，故選用HPMC為主要載體來制備SD。

圖2　PGH及PGH分別與不同載體相同比例制備的SD在水中的溶出度

當以HPMC為載體時，從圖3中曲線可以看出，當PGH與HPMC的比例為1:1、1:3及1:5時，2h內的累積溶出百分率分別可達到9%、11%及14%，雖然有遞增趨勢，但不顯著。以盡可能減少載體使用量為原則，確定1:1為PGH與HPMC的最佳比例。

圖3　含有不同比例HPMC的PGH-HPMC SD在水中的溶出度

如圖4所示，在PGH-HPMC SD中加入不同比例的酸性調節劑TA，隨著TA的加入量增加累積溶出百分率逐漸提高，且在添加藥物與載體總量10%的TA后， 2h內溶出度達到了65%以上，顯著提高了藥物的溶出速率，且酸性調節劑使用量有一定限制，因此不能無限制增加，進而確定該比例為制備PGH速釋SD的最優處方。

圖4　含有不同比例TA的PGH-HPMC SD在水中的溶出度

如圖5所示，對比PGH原料藥、最優處方PM及SD的溶出度曲線可以看出，SD中藥物的累積溶出度遠遠高于原料藥及其PM。進而表明在制備SD時，藥物、載體及酸性調節劑之間并不是簡單的物理混合，而是這三種成分之間產生了一定的相互作用，進而提高了藥物的水溶性。

圖5　PGH、最優處方的PM及SD在水中的溶出度

3 結論

實驗結果表明，采用冷凍干燥法將水難溶性藥物PGH制備成SD后，藥物的溶出速率顯著提高。主要是因為水溶性載體材料及酸性調節劑的共同作用，在水溶性載體材料提高難溶性藥物高度分散性的前提下，加入酸性調節劑可以改變藥物溶出時微環境的pH值，不僅可以進一步提高藥物的溶出百分率，還可以減少載體的使用量，降低了成本。如何采用該方法制備的 SD來進一步用于制備生物利用度更高的口服固體劑型是今后將要研究的重點。

[1] 楊小潔,溫晨東.鹽酸吡格列酮治療 2型糖尿病臨床研究[J].臨床醫藥實踐,2003,12(2):92-94.

[2] POKHARKAR V,KUTWAL M,MANDPE L.Pioglitazone solid dispersion system prepared by spray drying method: in vitro and in vivo evaluation[J].PDAJ Pharm Sci Technol, 2013,67(1):23-34.

[3] KHAN S,BATCHELOR H,HANSON P,et al.Dissolution rate enhancement in vitro evaluation and investigation of drug release kinetics of chloramphenicol and sulphamethoxazole solid dispersions[J].Drug Dev Ind Pharm,2013, 39(5):704-715.

[4] 郭波紅,黃嘉敏,李曉芳,等.頭孢地尼-聚乙烯吡咯烷酮固體分散體的制備[J].醫藥導報,2013,32(8):1072-1075.

[5] SIEPE S,LUECKEL B,KRAMER A,et al.Strategies for design of hydrophilic matrix tablets with controlled microenvironmental pH[J].Int J Pharm,2006,316(1-2): 14-20.

[6] TRAN TT,TRAN PH,LEE BJ.Dissolution-modulating mechanism of alkalizers and polymers in a nanoemulsifying solid dispersion containing ionizable and poorly water-soluble drug[J].Eur J Pharm Biopharm,2009,72(1):83-90.

Research on the preparation and dissolution rate of the solid dispersion of pioglitazone hydrochloride

Objective: Prepare the solid dispersions of pioglitazone Hydrochloride （PGH） by the freeze-drying method to enhance the dissolution rate of the drug. Methods: The solid dispersions of PGH have been prepared with carrier and acidifier, then chose the optimal materials and the ratio by the dissolution rate data. Conclusion: The dissolution rate improved to the 65% during 2h, when used HPMC as the carriers, TA as the acdifier and the ratio of PGH: HPMC: TA was 1:1:10% in this solid dispersion system. The dissolution rate of the drug has been increased significantly.

Pioglitazone hydrochloride; solid dispersion; in vitro dissolution

R91

A

1008-1151(2015)12-0037-02

2015-11-12

王潔（1986-），女，吉林化工學院化學與制藥工程學院教師，研究方向為藥物劑型及速釋、緩控釋制劑等方面的研究。