超聲介入華蟾素聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療門靜脈癌栓

冀建峰，鄧曉莉，肖秋金，郭 佳

（1．解放軍第94醫(yī)院特診科，江西南昌330002；2．第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院超聲科，上海200438）

?現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究?

超聲介入華蟾素聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療門靜脈癌栓

冀建峰1，鄧曉莉1，肖秋金1，郭 佳2

（1．解放軍第94醫(yī)院特診科，江西南昌330002；2．第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院超聲科，上海200438）

目的 探討超聲介入華蟾素聯(lián)合肝動脈化療栓塞（TACE）對門靜脈癌栓的臨床療效。方法 47例肝癌伴門靜脈癌栓患者隨機分為2組，治療組25例，采用超聲介入華蟾素聯(lián)合TACE治療；對照組22例，單純接受TACE治療。觀察患者治療前后癌栓大小、生活質(zhì)量、外周血實驗室指標的變化，治療后隨訪6～24個月，統(tǒng)計生存率。結(jié)果 治療組治療后總有效率為76.0%，優(yōu)于對照組45.5%；治療組1、2年生存率分別為60.0%、36.0% ，高于對照組的27.3%、9.1%；治療組在改善生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于對照組；治療后治療組外周血白細胞（WBC）、CD3＋、CD4＋、CD4／CD8、NK均高于對照組 ，而血清總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）均低于對照組。結(jié)論 超聲介入華蟾素聯(lián)合TACE治療門靜脈癌栓可以起到抑制癌栓生長、延長生存期、提高生活質(zhì)量、改善肝功能和免疫狀態(tài)的作用。

超聲介入；華蟾素；化學(xué)栓塞；門靜脈癌栓

原發(fā)性肝癌是常見的消化道腫瘤之一，門靜脈癌栓的形成是晚期肝癌的生物學(xué)標志，預(yù)后較差。對于不能手術(shù)的肝癌合并門靜脈癌栓患者，肝動脈化療栓塞（TACE）是主要的治療方法，其療效已得到肯定，超聲介入治療門靜脈癌栓可以直接殺滅腫瘤細胞，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥低的特點。本研究采用超聲介入華蟾素聯(lián)合TACE治療，探討2種治療手段的聯(lián)合運用對門靜脈癌栓的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取解放軍94醫(yī)院及第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院2009年10月—2011年12月肝癌并門靜脈癌栓患者47例為研究對象，其中男36例，女11例；年齡47～76歲，平均62.3歲；癌栓長徑2.1～8.6 cm，平均（4.3±1.4）cm。肝內(nèi)均有原發(fā)病灶，并已得到有效治療；全部病例乙型肝炎表面抗原均為陽性，均合并有不同程度的肝硬化，所有病例均符合2009年原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識中制定的臨床診斷標準［1］。患者隨機分為2組：對照組22例，單純接受TACE治療；治療組25例，接受TACE和華蟾素介入的聯(lián)合治療。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組 治療組行超聲介入華蟾素注射液（安徽金蟾生化股份有限公司）聯(lián)合TACE治療，TACE治療2周后，在超聲引導(dǎo)下，將穿刺針經(jīng)皮肝穿刺進入門靜脈癌栓內(nèi)，拔出針芯，緩慢注入華蟾素注射液，注射過程可見高回聲的流線團在癌栓內(nèi)逐漸彌散，直至完全覆蓋整個癌栓體，如癌栓體范圍較大，可以再重新?lián)顸c穿刺注射。每周1～2次，連續(xù)4～5周。

1.2.2 對照組 常規(guī)采用Seldinger法，經(jīng)皮股動脈穿刺插管，根據(jù)腫瘤所在部位將導(dǎo)管超選擇至肝固有動脈或肝左、右動脈后，先注入超液化碘油8～15 mL與順鉑80 mg、5-氟尿嘧啶750 mg、多柔比星60 mg的混懸液，最后以明膠海綿顆粒栓塞，根據(jù)腫瘤情況，一般重復(fù)進行2～3次TACE治療。

1.3 評價指標

1.3.1 近期療效 治療前和治療后1個月超聲測量門靜脈癌栓的大小，按照WHO制定的實體瘤近期療效標準評價治療前后變化。完全緩解（CR）：腫瘤消失并持續(xù)1個月以上；部分緩解（PR）：腫瘤2個最大垂直直徑乘積縮小≥50%，并且持續(xù)1個月以上；穩(wěn)定（NC）：腫瘤2個最大垂直直徑乘積縮小＜50%，增大≤25% ，并且持續(xù)1個月以上；4）惡化（PD）：腫瘤2個最大垂直直徑乘積增大＞25%，或有新的病灶出現(xiàn)［2］。治療有效率＝（CR數(shù)＋PR數(shù)）／患者總數(shù)× 100%。

1.3.2 遠期療效 從治療首日開始計算生存期，每3個月隨訪1次，隨訪2年，評估2組的遠期療效。

1.3.3 生活質(zhì)量評價 根據(jù)治療前后Karuafsky計分分值的變化評定療效：分為提高、穩(wěn)定、降低3級。提高：治療后K氏計分上升20分以上；穩(wěn)定：治療后K氏計分無變化或上升、下降10分以內(nèi)；降低：治療后K氏計分下降20分以上［3］。

1.3.4 實驗室指標 觀察2組治療前后白細胞（WBC）、血清總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）指標的變化情況。治療后4周檢測2組外周血T細胞亞群及自然殺傷細胞（NK細胞）活性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料比較應(yīng)用 t檢驗，計數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效結(jié)果比較 見表1。

表1 2組近期療效結(jié)果比較 例

2.2 2組遠期療效結(jié)果比較 隨訪至2013年12月，治療組6個月、1、2年生存率分別為72%、60%、36% ，對照組分別為68.2%、27.3%、9.1% ，2組6個月生存率比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而1、2年生存率治療組高于對照組（P＜0.05）。

2.3 2組治療后生存質(zhì)量比較 見表2。

表2 2組治療后生存質(zhì)量比較 例

2.4 2組治療前后WBC、TBIL、ALT變化比較 見表3。

表3 2組治療前后WBC、TBIL、ALT變化比較（±s）

表3 2組治療前后WBC、TBIL、ALT變化比較（±s）

注：與對照組比較 ，＃P＜0．05

治療后WBC／（×109） 5.2±2.1 4．7±2．4＃ 5．4±2．9 3.2±1．9 TBIL／（μmol／L） 19.1±7.2 26．7±8.1＃ 18．6±6．9 35．5±10．4 ALT／（U／L） 47.3±19．8 52.3±23．6＃ 46．9±22.3 66項 目 治療組（n＝25） 對照組（n＝22）治療前 治療后 治療前．9±25．6

2.5 2組治療后T細胞亞群及NK細胞比較 見表4。

表4 2組治療后T細胞亞群及NK細胞比較（±s）

表4 2組治療后T細胞亞群及NK細胞比較（±s）

注：與對照組比較 ，＃＃P＜0．01

組 別例數(shù) CD＋3／% CD＋4／% CD4／CD8 NK ／%治療組 25 43．98±6.2＃＃34．27±4．8＃＃1．53±0．23＃＃32．73±4．6＃＃對照組 22 36．41±5．6 28．49±3．6 1．18±0．21 25．63±4．7

3 討論

肝癌合并門靜脈癌栓的治療是目前臨床上的一個難點，傳統(tǒng)的外科手術(shù)、全身化療及外放療等手段治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓，療效均不理想［4］。TACE作為一種微創(chuàng)介入方法，治療門靜脈癌栓的效果已得到廣泛的肯定。經(jīng)皮肝動脈栓塞注入藥物，可以提高藥物局部濃度，阻斷腫瘤動脈血供，不僅可以引起瘤體的壞死，還可以使門靜脈癌栓壞死。但由于側(cè)支循環(huán)及門脈血供等因素，單純TACE治療效果仍欠理想［5］，難以完全栓塞腫瘤、控制癌栓。因此對于合并門靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌應(yīng)采取綜合治療方法以進一步提高療效［6］。超聲介入治療肝癌伴門靜脈癌栓是近年發(fā)展的新技術(shù)，該方法在超聲引導(dǎo)下直接穿刺門靜脈，具有操作簡單，準確性高，創(chuàng)傷小的優(yōu)點，并可以根據(jù)癌栓的實際情況，多點多方位穿刺注射，能實時的評估藥物覆蓋范圍。國內(nèi)外應(yīng)用較多的是超聲引導(dǎo)經(jīng)皮肝穿刺注射無水乙醇治療門靜脈癌栓，張秀娟等［7］對90例肝癌伴不同類型門靜脈癌栓患者行超聲介入無水乙醇治療，認為該療法治療門靜脈癌栓安全有效，可明顯延長分型較低癌栓患者的生存時間。但是本方法主要的不良反應(yīng)是無水乙醇的刺激引起部分患者有較明顯疼痛，對大量腹水、凝血功能不佳者應(yīng)慎用，且無水乙醇不能完全彌散至整個癌栓，影響治療效果。

華蟾素注射液是中華大蟾蜍陰干全皮經(jīng)提取而制成的一種注射用滅菌水溶性制劑，具有清熱、解毒、消腫、止痛等療效［8］。藥理學(xué)研究［9］表明，華蟾素通過抑制癌細胞DNA和RNA的合成，阻礙細胞的分裂繁殖，抑制癌細胞生長，誘導(dǎo)癌細胞凋亡，參與對癌細胞的直接殺傷，提高機體免疫力，具有良好的抗癌作用。有研究［10］表明，門靜脈癌栓的血液供應(yīng)與肝細胞癌類似，是由肝動脈和門靜脈雙重供血，在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮門靜脈穿刺注射華蟾素可以直接準確的作用于門靜脈癌栓，讓腫瘤充分暴露于高濃度的藥物中，使腫瘤細胞變性壞死。因此，經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈穿刺注入華蟾素聯(lián)合TACE療法可以經(jīng)癌栓的2條供血途徑殺滅腫瘤細胞 ，起到協(xié)同疊加作用 ，對門靜脈癌栓具有較好的療效，也是門靜脈癌栓的理想治療方法。

TACE被認為是肝癌伴門靜脈癌栓治療中有效的微創(chuàng)方法，但其不良反應(yīng)較大，往往損害肝功能、降低機體免疫力、加重患者的臨床癥狀、影響患者的生活質(zhì)量［11-13］。同時門靜脈癌栓多發(fā)生于中晚期肝癌 ，大部分患者伴有不同程度的肝硬化，肝功能及全身狀況較差，TACE治療更加影響了患者生存質(zhì)量，因此發(fā)揮中藥低毒和護肝的優(yōu)勢具有較大的現(xiàn)實意義。在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)治療組中患者的WBC、TBIL及ALT均優(yōu)于對照組，可見華蟾素中藥介入可以保護TACE后受損的肝功能，緩解化療藥物對造血系統(tǒng)的抑制，從而改善患者的生存質(zhì)量。同時基礎(chǔ)實驗研究［14-15］也發(fā)現(xiàn)華蟾素有促進體液和細胞免疫作用 ，能提高淋巴細胞比率，增加T淋巴細胞活性，并能減輕化療引起的嘔吐、惡心等消化道反應(yīng)。本研究治療組中的T細胞亞群及NK細胞均高于對照組，證實華蟾素介入治療門靜脈癌栓可以提高機體的免疫能力 ，增強殺滅腫瘤細胞的效果。

總之，目前各種單一療法對門靜脈癌栓的治療效果也十分有限，總體預(yù)后仍處于較低水平，因此門靜脈癌栓的治療趨向于積極的綜合治療。超聲介入華蟾素聯(lián)合TACE治療門靜脈癌栓可以起到抑制癌栓生長、延長生存期、提高生活質(zhì)量、改善肝功能和免疫狀態(tài)的作用，2種療法協(xié)同作用，既增加了癌栓治療效果，同時還減輕了TACE對患者造成的不良反應(yīng)。

［1］中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會．中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組．原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識［J］．中華肝臟病雜志，2009，17（1）：403-410．

［2］譚莉萍，岑洪，胡曉樺．實體瘤療效評價標準的歷史、現(xiàn)狀及其存在的問題［J］．醫(yī)學(xué)綜述 ，2009，15（10）：1492-1494．

［3］孫燕．內(nèi)科腫瘤學(xué)［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：995-997．

［4］FAN Jia，ZHOU Jian，WU Zhiquan，et al．Efficacy of different treatment strategies for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis［J］．World Journal of Gastroenterology，2005，11（8）：1215-1219．

［5］倪明立．肝動脈化療栓塞聯(lián)合氬氦刀冷凍消融治療對不能手術(shù)的中晚期肝癌療效的臨床觀察［J］．臨床肝膽病雜志，2015，31（1）：99-102．

［6］萬百順，張玲，賀濤．TACE聯(lián)合超聲介入治療門靜脈癌栓的臨床應(yīng)用研究［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（10）：81-84．

［7］張秀娟，林禮務(wù)，薛恩生，等．超聲引導(dǎo)經(jīng)皮無水乙醇注射治療肝癌伴發(fā)門靜脈癌栓［J］．中國介入影像與治療學(xué)，2011，8（5）：367-370．

［8］王婷婷，徐國興．華蟾素的藥理作用研究及臨床應(yīng)用進展［J］．國際眼科雜志，2009，9（7）：1330-1333．

［9］彭貝，鞏仔鵬，陳濤．華蟾素注射液治療肝癌的基礎(chǔ)和臨床研究進展［J］．藥物評價研究，2011，34（1）：63-66．

［10］韓國宏，孟祥杰，樊代明．肝癌伴門靜脈癌栓的診斷與治療［J］．中華消化雜志 ，2005，25（1）：57-60．

［11］凌昌全 ，李琦．中藥經(jīng)肝動脈介入治療原發(fā)性肝癌的現(xiàn)狀、存在問題及前景［J］．中醫(yī)雜志 ，2002，43（1）：69-71．

［12］柳俠平，陶玉，吳春明 ，等．資生丸對肝癌患者肝動脈化療栓塞術(shù)后不良反應(yīng)的干預(yù)及療效觀察［J］．臨床肝膽病雜志 ，2015，31（1）：74-77．

［13］GEORGIADES C S，HONG K，D’ANGELO M，et al．Safety and efficacy of transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis［J］．Journal of Vascular and Interventional Radiology，2005，16（12）：1653-1659．

［14］蔣淑蓮 ，文劍 ，杜建霞 ．華蟾素增強細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞對肝癌細胞的殺傷活性［J］．中國生化藥物雜志，2007，28（3）：164-166．

［15］宋利斌 ，何登全，沈敏鶴．華蟾素聯(lián)合光動力學(xué)療法對H22肝癌小鼠胃動素、胃泌素影響的實驗研究［J］．中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2013，18（1）：30-33．

Percutaneous Cinobufotalin Injection under Ultrasonography Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization on Treating Portal Vein Tumor Thrombus

JI Jianfeng1，DENG Xiaoli1，XIAO Qiujin1，GUO Jia2
（1．Department of Specific Diagnosis，the 94th Hospital of Chinese People’s Liberation Army，Nanchang 330002，China；2．Department of Ultrasonography，Second Military Medical University Affiliated Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital，Shanghai 200438，China）

Objective To evaluate the clinical effect of percutaneous cinobufotalin injection under ultrasonography combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）treatment of portal vein tumor thrombus．Methods The 47 patients with primary hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis were randomly divided into two groups．In the treatment，25 patients received percutaneous cinobufotalin injection under ultrasonography after TACE；and 22 patients in the control group were treated with TACE simply．The size of tumor thrombus，quality of life and peripheral blood index of laboratory were observed before and after treatment．The follow-up lasted 6 to 24 months，and the survival rate was calculated．Results

ultrasound intervention；cinobufotalin；chemoembolization；portal vein tumor thrombus

R256.4

A

2095-6258（2015）05-1059-04

10．13463／j．cnki．cczyy．2015．05．065

2015-02-12）

江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研基金課題（2013A044）。

冀建峰（1979-），男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事超聲介入研究。

The effective rate in the treatment group was 76%，which was superior to the control group；The survival rate of 1 year and 2 year in the treatment group was 60% and 36%respectively，which was higher than that of the control group（27.3% and 9.1%）；The life quality of patients in the treatment were improved more significantly than those in the control group；The WBC，CD4／CD8，NK indicator of the treatment group were higher than those of the control group after treatment， the liver function such as TBIL and AIT were lower than those of the control group．Conclusion The treatment for portal veintumor thrombus with percutaneous cinobufotalin injection under ultrasonography combined with TACE can not only inhibit the proliferation of tumor thrombus and prolong the survival time，but also protect liver function and improve quality of life．