補腎活血湯聯合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移的臨床研究

方 穎，胡金輝*，楊 爭，袁 博，王 希，劉德果，陳杏元

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙410208；2 湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙410007）

乳腺癌骨轉移是乳腺科最常見的疾病之一，70%的轉移性乳腺癌患者或早或遲都會發生骨轉移[1]。 骨轉移導致的持續性疼痛和功能障礙嚴重影響患者的生存質量。 乳腺癌骨轉移的治療以全身治療為主，骨調節劑（雙膦酸鹽）已作為乳腺癌骨轉移的基本用藥；如患者已發生骨轉移，推薦盡早在無痛癥狀時應用雙膦酸鹽類，即使全身疾病進展也應繼續應用[2-3]，這樣患者生存率可得到提高，疼痛得到緩解，但與此同時，也給患者帶來了嚴重的毒副反應。筆者運用補腎活血湯聯合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年10月至2015年4月湖南中醫藥大學第一附屬醫院收治的女性乳腺癌骨轉移患者46 例，按就診先后順序排序，再運用隨機數字表法分為觀察組及對照組各23 例。 轉移灶位于頸椎5例，腰椎10 例，胸椎11 例，鎖骨4 例，髂骨3 例，肋骨8 例，股骨2 例，肱骨3 例；病理類型：浸潤性導管癌21 例，單純癌16 例，髓樣癌9 例;其中觀察組分別為10、9、4 例，對照組分別為11、7、5 例。 觀察組平均年齡為（50.8±4.6）歲，對照組為（53.1±4.3）歲，兩組年齡、病理類型差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國抗癌協會乳腺診治指南與規范》[4]、《PET-CT 診斷學》[5]， 細胞學和（或）組織病理學確診為乳腺癌，出現相關骨轉移癥狀，以轉移部位疼痛為主，經X 線、CT、骨掃描發現骨轉移或活檢確診為骨轉移，血液免疫生化檢查可用于診斷參考并檢測病情。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]并結合導師多年經驗制定。 腎虛髓虧，瘀血阻滯證：主癥（1）局部骨痛逐漸加重； （2）活動受限。 次癥（1）神疲乏力；（2）腰膝酸軟；（3）頭暈耳鳴；（4）食納欠佳；（5）面色晦暗；（6）舌質紫暗，有瘀斑，苔白，脈弦。

凡具備主癥（1）（2）任一項加次癥2 項，可定為本證。

1.2.3 納入標準：（1）有明確的病理學依據診斷為乳腺癌；（2）CT、骨掃描或活檢證實存在骨轉移；（3）年齡27～65 歲的女性患者；（4） 癥狀見局部骨痛逐漸加重為主，均已停止放、化療1個月以上，并不能再次耐受放、化療；（5）符合中醫腎虛髓虧，瘀血阻滯證的辨證標準者；（6）患者依從性好，愿意服用中藥治療；（7）體力狀況Karnofsky＞40 分，預計可存活3個月以上；（8）簽署知情同意書者。

1.2.4 排除標準：（1）肝腎功能異常或者血液檢查異常者；（2）嚴重心腦血管疾病或惡性腫瘤等其他疾病者；（3）病毒性肝炎的慢性肝病史或慢性肝病相關臨床情況( 例如自身免疫性肝炎、代謝性肝臟疾病、酒精性肝病、中毒性肝病等)；（4）在篩選前的12 周內，參加過其他藥物的臨床試驗；（5）患者不愿意合作，依從性差者。

1.3 治療方法

1.3.1 觀察組 予以唑來膦酸（天晴依泰，江蘇正大天晴藥業股份有限公司，4 mg/支）4 mg 加入0.9%氯化鈉100 mL，靜脈滴注，每28 d 1 次，共4 次；口服補腎活血湯（基本方:熟地黃15 g，杜仲9 g,枸杞子9 g,補骨脂15 g,菟絲子15 g,當歸尾9 g,沒藥9 g,山茱萸9 g,紅花4.5 g,獨活9 g，淡蓯蓉9 g），水煎成 濃 縮 液150 mL，1 劑 藥 煎2 次， 每 次 口 服150 mL，2 次/d， 1個月為1 療程，共4個療程。

1.3.2 對照組 予以唑來膦酸注射液， 給藥方法及療程同觀察組。

1.4 療效評價

1.4.1 骨質修復評定標準：按照WHO 提出的骨轉移療效評價的建議[7]，完全緩解(CR): X 線片及骨掃描證實病灶全部消失至少維持4 周；部分緩解(PR):溶骨性病灶體積縮減或再鈣化， 或成骨性病灶密度減低，維持時間至少4 周以上；穩定(NC):病灶變化發展緩慢，故需治療8 周后才能評定；進展(PD): 病灶范圍增大或出現新病灶，但如出現病理性骨折、骨壓縮或骨質愈合不作為療效評定的唯一依據。 CR為顯效，PR 和NC 為有效，PD 為無效。

1.4.2 疼痛評分標準： 采用數字分級法即NRS 法(Numeric rating scales）[8]: 用0～10 數字各代表不同程度的疼痛，0 為無痛，5 為中度痛，10 為劇痛。其程度分級標準為: 0 無痛或安靜入眠，1～3 輕度疼痛，4～6 中度疼痛，7～10 重度疼痛，10 級為能想象到的極度疼痛。

1.4.3 功能狀態：采用Karnofsky 功能狀態評分標準[9]，分值越高，健康狀況越好，分值越低，健康狀況越差；生存質量的評分標準：一切正常，無不適或病癥（100分）；能進行正常活動，有輕微病癥（90 分）；勉強可以進行正常活動，有癥狀和特征（80 分）；生活可自理，不能維持正常生活及工作（70 分）；有時需要輔助，但大多數時間可自理（60 分）；常需要人幫助（50分）；生活不能自理，需特別照顧（40 分）；生活嚴重不能自理（30 分）；病重，需住院積極治療（20 分）；重危，臨近死亡（10 分）；死亡（0 分）。

1.5 統計方法

采用SPSS17.0 軟件進行統計分析，等級資料采用秩和檢驗，計量資料采用t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗,P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組骨質修復療效比較

觀察組骨質修復總有效率為86.9%， 對照組為60.9%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）,見表1。

表1 兩組骨質修復療效比較 （例）

2.2 兩組疼痛評分比較

兩組患者治療前的疼痛評分差異無統計學意義(P＞0.05)；兩組治療后的疼痛評分較治療前明顯減少（P＜0.05），組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)。 見表2。

表2 兩組治療前后NRS 評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后NRS 評分比較（分，±s）

注:與治療前比較*P＜0.05；與對照組比較t=2.547 1，#P＜0.05。

組別觀察組對照組治療后3.40±1.36*#4.58±2.12*治療前7.60±2.15 7.58±2.09 n 23 23

2.3 兩組功能狀態評分比較

兩組患者治療前的功能狀態評分比較，差異無統計學意義(P＞0.05);兩組治療后的功能狀態評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后Karnofsky 評分比較 （例）

2.4 不良反應

兩組患者用藥前后肝、腎功能及血、尿常規，血壓、心率等無明顯變化。 治療過程中，對照組患者出現不良反應3 例，其中發熱、寒戰1 例，頭痛、肌肉酸痛1 例，厭食1 例。 觀察組未見明顯不良反應。

3 討論

乳腺癌骨轉移的發病率和死亡率很高，對于乳腺癌骨轉移綜合治療的主要目標：恢復功能，改善生活質量；控制腫瘤進展，延長生存期；預防及治療骨相關事件（Skeletal Related Event,SREs）和緩解疼痛[10]。 治療過程中止痛和改善骨質是乳腺癌骨轉移患者面臨的主要問題。 中醫學并無乳腺癌骨轉移的病名,但究其臨床表現,現代中醫將其歸屬于“骨瘤”“骨痹”、“骨痛”的范疇。 多因久病腎虛導致氣虛血瘀而使邪氣瘀血內結于骨而成,骨癌性疼痛病機不外“不榮則痛”、“不通則痛”兩方面。 《外科樞要》曰:“若勞傷腎水,不能榮骨而為腫瘤,名為骨瘤。夫瘤者,留也。隨氣凝滯,皆因臟腑受傷,氣血和違”。 根據“腎主骨，生髓”，乳腺癌骨轉移病機關鍵為“腎虛血瘀”，治療應以補腎活血為法。 補腎活血湯系清朝《傷科大成》方劑，功能補腎益精生髓、活血化瘀散結。 方中熟地黃、杜仲、枸杞子、補骨脂共為君藥，功能補腎壯陽、益精生髓、強筋壯骨；當歸尾、沒藥、紅花活血行氣、化瘀止痛、 散結通絡，合為臣藥；菟絲子、淡蓯蓉、山茱萸為佐，性甘溫平，善于補腎益精助陽。 全方謹遵乳腺癌骨轉移腎虛血瘀之病機關鍵，補腎以固本，活血而止痛，并在我院臨床應用多年，療效確切，經臨床觀察未發現明顯毒副作用。

本研究結果表明， 補腎活血湯聯合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移在骨質修復及減輕患者骨轉移性疼痛方面療效均優于單用唑來膦酸； 在提高患者生活質量，改善患者體能狀態方面亦優于唑來膦酸，且無明顯不良反應。 故補腎活血湯聯合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移晚期，特別是不能耐受放、化療的患者，值得在臨床推廣應用。

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