α－硫辛酸聯(lián)合舒洛地特對(duì)老年早期糖尿病腎病的療效

柳 青

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病一種主要的微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致老年糖尿病患者死亡和致殘的重要原因之一［1］。DN發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，越來越多的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在糖尿病狀態(tài)下存在明顯的氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激的產(chǎn)生可來自自由基及活性氧產(chǎn)生的增多和抗氧化防御功能的下降。α－硫辛酸（ALA）是一種強(qiáng)抗氧化劑，可直接清除活性氧和自由基，改善機(jī)體高氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究旨在觀察ALA聯(lián)合舒洛地特對(duì)老年早期DN患者尿蛋白排泄、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）的影響，了解其腎保護(hù)作用和機(jī)制。

1 對(duì)象和方法

1．1 對(duì)象 篩選筆者所在醫(yī)院確診的老年2型DN患者65例 （均符合1999年WHO頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及Mogensen DN分期法，早期DN指24 h尿微量白蛋白30～300 mg）。排除：①排除泌尿系及其他感染性疾病、其他原發(fā)性腎疾病、肝病、腫瘤及風(fēng)濕免疫疾病，未使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥、他汀類藥物以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張素受體拮抗藥，或已停用2周以上者；②糖尿病酮癥酸中毒等其他急性并發(fā)癥。將入選65例隨機(jī)分為兩組：治療組35例，男 20例，女 15例；對(duì)照組 30例，男 17例，女 13例。詢問兩組調(diào)查對(duì)象年齡、糖尿病病程、測(cè)量血壓，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

1．2 方法 入選患者均給予糖尿病低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食（0．8 g／kg·d）。兩組均根據(jù)病情給予常規(guī)降糖、降壓、控制血脂等治療。治療組在上述治療基礎(chǔ)上予α－硫辛酸注射液（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20056403，上海現(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）0．6加入0．9%氯化鈉注射液100 ml中在避光條件下靜脈滴注，1次／d，共15 d，停用5 d再給予第二個(gè)療程。舒洛地特（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20030588，意大利阿爾法韋士曼制藥公司生產(chǎn)）500 U 2次／d口服共35 d。對(duì)照組：丹紅注射液（濟(jì)南步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字220026866，規(guī)格：10 ml／支）40 ml加入 0．9%氯化鈉注射液 200 ml靜脈滴注，1 次 ／d，療程同治療組。

1．3 觀察指標(biāo) 24 h尿微量白蛋白（mALB）采用放射免疫法測(cè)定，試劑盒由中國(guó)原子能研究所提供。血清MDA、SOD的檢測(cè)采用比色法，試劑由南京建成生物工程研究所提供。空腹血糖（FBG）檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀，糖化血紅蛋白（HbA1C）測(cè)定采用高壓液相色譜法。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以±s表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 一般臨床資料比較 兩組患者年齡、病程、血壓、BMI、FBG及HbA1C差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。見表1。

2．2 血清MDA、SOD及mALB水平比較 治療前兩組患者M(jìn)DA、mALB水平均顯著升高，SOD水平下降。與對(duì)照組比較，治療組治療后MDA、mALB水平明顯降低，SOD水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。對(duì)照組 MDA、SOD 及mALB水平治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見表2。

2．3 FBG、HbA1C水平比較 與對(duì)照組比較，治療組治療后FBG、HbA1C 水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。對(duì)照組FBG、HbA1C水平治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見表2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲） 病程（年） 體質(zhì)指數(shù)（kg／m2） 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）對(duì)照組 30 70．2±5．7 10．4±2．8 25．3±3．1 132．3±6．5 76．2±6．2治療組 35 69．8±5．9 9．8±3．0 26．1±3．3 131．7±6．1 77．4±6．9

表2 兩組患者治療前后血FBG、HbA1c、MDA、SOD及24h尿mALB比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血FBG、HbA1c、MDA、SOD及24h尿mALB比較（±s）

注：組內(nèi)治療前后比較，＊P＜0．05，組間治療后比較，＃P＜0．05

組別 n FBG（mmol／L） HbA1c（%） MDA（nmmol／ml） SOD（u／ml） 尿 mALB（mg／24 h）對(duì)照組治療前 30 6．7±0．6 6．88±0．45 5．84±1．43 70．19±9．08 256．8±58．4治療后 30 6．6±0．7 6．74±0．41 5．69±1．35 68．93±8．81 247．3±59．1治療組治療前 35 6．9±0．5 6．79±0．48 5．75±1．38 69．34±8．76 251．2±56．5治療后 35 6．1±0．6＊＃ 6．25±0．42＊＃ 4．88±1．39＊＃ 80．01±9．01＊＃ 190．6±57．7＊＃

3 討 論

DN是糖尿病嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥，也是終末期腎病最常見致病原因。DN的發(fā)病機(jī)制眾多，除代謝紊亂、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)上升、血流動(dòng)力學(xué)異常外，高血糖致腎小球系膜細(xì)胞氧化應(yīng)激是其最重要的發(fā)病機(jī)制之一［2］。抗氧化防御功能的下降和自由基產(chǎn)生的增多誘發(fā)了氧化應(yīng)激的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，在高糖狀態(tài)下，體內(nèi)氧化應(yīng)激的主要標(biāo)志物MDA等生成增多，而抗氧化系統(tǒng)如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和SOD等的功能減弱，從而導(dǎo)致蛋白、脂質(zhì)、核酸損傷。其中SOD在防御內(nèi)外環(huán)境超氧陰離子損傷中起到關(guān)鍵作用。DN患者的腎高氧化應(yīng)激狀態(tài)促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物（AGE）形成，修飾血管壁蛋白，增強(qiáng)氧化應(yīng)激；氧化應(yīng)激促進(jìn)白細(xì)胞合成釋放超氧化物和蛋白水解酶，引起組織損傷，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增生、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加［3］。

ALA作為一種功能強(qiáng)大的抗氧化劑可以降低組織的脂質(zhì)氧化現(xiàn)象，阻止蛋白質(zhì)的糖基化作用；且可抑制醛糖還原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖轉(zhuǎn)化成為山梨醇，防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的微血管病變。代新華［4］等研究發(fā)現(xiàn)，ALA能明顯降低糖尿病小鼠的24 h尿白蛋白、腎重／體重比和血清MDA水平、腎組織的病理改變也有所改善。其抗氧化應(yīng)激的可能機(jī)制有：①直接清除氧自由基；②再生其他抗氧化劑如谷胱甘肽，恢復(fù)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，減少細(xì)胞的氧化損傷［5］。

舒洛地特與肝素同屬糖胺聚糖類藥物，在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物是低分子肝素。同時(shí)，舒洛地特對(duì)于內(nèi)皮組織具有特殊的親和力，主要通過細(xì)胞外基質(zhì)、實(shí)質(zhì)組織和血管組織進(jìn)行吸收，在腎組織中舒洛地特最終轉(zhuǎn)化為低分子肝素，并以硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）的形式存在，是腎組織中蛋白多糖的主要成分。DN可引起HSPG合成相對(duì)或絕對(duì)減少，或硫酸化程度降低，提示低分子肝素含量及分子結(jié)構(gòu)正常對(duì)維持糖尿病患者腎結(jié)構(gòu)和功能的正常具有重要意義。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，外源性低分子肝素能促進(jìn)內(nèi)源性HSPG的合成及其硫酸化，減輕糖尿病引起的HSPG數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的異常，使受損的腎小球基膜負(fù)電荷屏障重建，改善尿蛋白排泄異常［6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，舒洛地特除抗凝外還能抑制多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子，降低DN尿蛋白的排泄，延緩DN的進(jìn)展［7］。

本研究顯示，早期2型糖尿病腎病患者血清MDA明顯升高，SOD明顯下降，表明2型糖尿病腎病機(jī)體存在氧化應(yīng)激損傷狀態(tài)。治療后，治療組患者血清MDA水平顯著下降，血清SOD水平顯著上升，24 h尿mALB顯著下降。表明ALA聯(lián)合舒洛地特可通過改善早期DN患者氧化應(yīng)激水平，減少尿微量白蛋白的排泄，延緩DN進(jìn)展。

總之，ALA聯(lián)合舒洛地特通過抗氧化應(yīng)激減輕糖尿病患者的微血管病變，減緩了DN的發(fā)展，為DN的治療提供了一種新的手段。隨著對(duì)氧化應(yīng)激在DN的發(fā)生發(fā)展中作用的進(jìn)一步研究，抗氧化應(yīng)激治療可能成為DN綜合治療中的一個(gè)重要方面，為DN的治療開辟一條新的途徑。且用藥后未見出血傾向和其他不良反應(yīng)，具有較好的安全性。

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