早期糖尿病腎病患者口服阿托伐他汀后血清瘦素水平及腎功能變化

張新，王鯤，秦陸兵

（1盤錦市遼河油田總醫院，遼寧 盤錦 124010;2盤錦市遼河油田總醫院紅村總機械廠社區醫院）

糖尿病腎病是糖尿病的主要并發癥之一，隨著病情的進展最終引起腎小球硬化和終末期腎?。?］。研究發現，瘦素在2型糖尿病患者中增加，同時與胰島素抵抗（IR）呈正相關，并且在糖尿病腎病的發展中起調節作用［2］。瘦素是由167個氨基酸組成的蛋白質，由脂肪組織產生，在人體能量代謝、免疫調節、造血、血管再生、骨骼代謝等方面發揮重要作用［3］。在糖尿病腎小球病變的演變中，高水平的瘦素引起內皮細胞增殖和腎小球細胞外的積聚（間質增厚）等其他病理變化，瘦素水平可反映炎癥反應和腎小球功能障礙的程度［4］。血脂異常是2型糖尿病患者中引起心血管疾病和腎功能惡化的已知因素［5］。既往研究［6］發現，他汀類藥物可以改善糖尿病患者的血脂，有效地減輕慢性腎臟病患者的炎癥反應，同時改善腎小球濾過功能障礙。本研究觀察了阿托伐他汀對早期2型糖尿病腎病患者血清瘦素及腎功能的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年2月～2014年2月盤錦市遼河油田總醫院收治的2型糖尿病合并糖尿病腎病患者88例，均為男性，2型糖尿病的診斷符合中華糖尿病學會（CDS）標準（2010年版），糖尿病腎病的診斷按照國際公認的Mogensen診斷分期標準，早期糖尿病腎病即Mogensen分期的Ⅲ期（尿微量白蛋白30～300 mg/24 h）。排除標準:嚴重心血管疾病或肝臟疾病;既往有糖尿病并發癥病史（如酮癥酸中毒、高滲性昏迷）;血糖控制不佳者（HbA1c＞7.5%）、急性心肌梗塞、急性或慢性感染（糖尿病足、乙型肝炎等）;過去6個月內有過住院治療;由于女性糖尿病患者炎癥反應標志物易受其體內性激素的影響［7］，因此本研究未將其納入。所有患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組46例，年齡36～71（57.5 ± 8.7）歲，BMI 18.5 ～ 37.1（27.3 ± 6.4）kg/m2，糖尿病病程 1 ～17（8.4 ±4.2）a;對照組 42例，年齡39 ～79（59.2 ± 9.8）歲，BMI 18.8 ～37.1（27.7 ±6.1）kg/m2，糖尿病病程 1 ～20（8.6 ±5.0）a。各組一般資料無統計學差異，具有可比性。本研究通過盤錦市遼河油田總醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 常規治療及阿托伐他汀應用 所有患者均先進行糖尿病常規治療，治療過程中遵循個體化原則，在糖尿病飲食的基礎上，根據患者的IR以及胰腺內分泌功能等情況，選用口服降糖藥物或胰島素注射（泵），或聯合應用多種藥物，以達到血糖控制目標;同時，根據患者有無高血壓病，合理制定降壓方案，單用或聯合應用血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑等藥物，將血壓控制低于130/90 mmHg。待血糖穩定1個月（空腹血糖≤7 mmol/L，餐后2 h血糖≤10 mmol/L）后，除繼續上述常規治療措施外，觀察組每日口服阿托伐他?。ㄅ?JX20000048，規格:每片20 mg，美國輝瑞制藥公司生產）1片治療，對照組接受相同劑量的安慰劑。

1.3 觀察方法 所有患者禁食12 h后，晨起抽取外周血2管（采用EDTA-K2抗凝），其中一份由本院檢驗科工作人員使用日立7170型多功能生化分析儀測定血肌酐（SCr）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高蜜度脂蛋白固醇（HDL-C）;另一管離心后置于 -80℃冰箱保存待測，研究結束時采用ELISA法測定超敏C反應蛋白（hs-CRP）、瘦素（所有ELISA試劑盒均由美國R＆D公司生產）。腎小球濾過率（GFR）的測定工作由本院核醫學科專業人員完成。采用99mTc-DTPA腎動態顯像法測定（美國GE Discovery VH SPECT）。患者晨起飲水300～500 mL，檢查前排空小便，取仰臥位，將探頭置于患者腰背部，自肘靜脈“彈丸式”注射顯影劑，利用SPECT自帶的處理軟件進行圖像和數據處理，并計算雙腎GFR值。治療前及治療后留取24 h尿液（留尿期間避免劇烈運動），定量測定混勻后100 mL尿液的蛋白及肌酐含量，并計算24 h尿蛋白、尿肌酐總量。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。相關性分析采用Pearson相關分析法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清瘦素、hs-CRP、LDL-C、HDL-C水平比較 結果見表1。

表1 兩組治療前后血清瘦素、hs-CRP、LDL-C、HDL-C水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血清瘦素、hs-CRP、LDL-C、HDL-C水平比較（±s）

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，△P ＜0.05。

組別 n 瘦素（ng/mL） hs-CRP（mg/dL） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）觀察組46治療前 11.6 ±2.8 18.6 ±5.6 4.6 ±0.6 1.6 ±0.6治療后 9.3 ±2.9＊△ 16.0±4.5＊△ 3.4±0.6＊△ 2.2±0.7＊△對照組 42治療前 12.2 ±3.6 17.8 ±5.3 4.6 ±0.7 1.7 ±0.6治療后12.2 ±3.1 18.9 ±6.3 4.7 ±0.9 1.4 ±0.5

2.2 兩組治療前后GFR、SCr及24 h尿量、尿蛋白、 尿肌酐水平比較 結果見表2。

表2 兩組治療前后GFR、SCr及24 h尿量、尿蛋白、尿肌酐水平比較（±s）

表2 兩組治療前后GFR、SCr及24 h尿量、尿蛋白、尿肌酐水平比較（±s）

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，△P ＜0.05。

組別 n GFR（mL/min） SCr（μmol/L） 24 h尿量（mL/d） 24 h尿蛋白（mg/d） 24 h尿肌酐（mg/d）觀察組46治療前 98±12 234±18 2 136±150 257±22 1 261±158治療后 105±13＊△ 161±16＊△ 2 239±161 249±23 1 221±137對照組 42治療前 96±13 236±21 2 246±150 250±24 1 284±122治療后93±12 228±28 2 139±134 244±24 1 229±150

2.3 血清瘦素與hs-CRP相關性分析 兩組治療前、治療后血清瘦素水平與hs-CRP水平均呈正相關（觀察組治療前:r=0.472、P=0.032，治療后:r=0.391、P=0.026;對照組服用安慰劑前:r=0.468、P=0.005，服用安慰劑后:r=0.416、P=0 .010）;兩組的瘦素水平與GFR之間均無明顯相關性（P＞0.05）。

3 討論

2型糖尿病腎病具有起病隱匿、進展緩慢的特點，早期缺乏特異性臨床癥狀，在糖尿病的治療中常常被忽略，但糖尿病腎病在2型糖尿病中的患病率高達20% ～25%，當出現明顯癥狀時，腎功能急劇下降，形成終末期腎病或尿毒癥［1，8］。因此，早期進行有效干預延緩糖尿病腎病的發展具有重要的意義。

糖尿病的進展過程中可出現與感染和癌癥等相似的病理生理機制，伴隨hs-CRP等炎癥因子的升高和抗氧化能力的降低（如抗氧化機制中重要物質轉鐵蛋白和清蛋白的降低）［9，10］。現有研究［4］表明，瘦素在腎小球硬化及糖尿病患者的腎損傷進展過程中起重要作用，其可能的病理生理學機制是瘦素約80%經腎臟清除，在腎小球以原形濾過，絕大部分在腎小管降解而排出，高瘦素水平可誘導腎小球內皮細胞增殖、TGF-β1過度表達以及系膜過度膨脹，并通過一系列的病理生理反應引起腎小球硬化。

他汀類藥物可通過抑制HMG-CoA還原酶降低血脂，是目前臨床上用于糖尿病患者一線降脂藥，并且近期研究發現，他汀類藥物通過非降脂效應降低CRP水平以及升高轉鐵蛋白和清蛋白，從而改善糖尿病患者的抗氧化機制，即他汀類藥物除降脂作用外還具有抗炎作用［11，12］。盡管目前關于他汀類藥物對2型糖尿病腎病患者的瘦素及腎功能的影響研究報道較少，但部分研究提示他汀類藥物可通過某些機制影響糖尿病腎病患者體內瘦素水平，減輕胰島素抵抗，并影響LDL-C、氧化型的LDL、高血糖以及其他介導糖尿病腎病進展的因素，抑制腎小球間質細胞增殖，延緩糖尿病腎病的進展［6，13］。

本研究顯示，觀察組治療后LDL-C顯著下降，血HDL-C顯著升高，而對照組血脂無明顯變化。最近研究數據也表明，他汀類藥物可降低糖尿病患者血總膽固醇、LDL-C和甘油三酯，并大大提高HDL-C水平。因此，部分學者甚至認為，所有糖尿病患者均應早期應用他汀類藥物［11］。本研究還發現，觀察組治療后血清瘦素、hs-CRP下降，并且二者在治療前后均呈正相關，提示阿托伐他汀在降低血脂的同時，也可減輕糖尿病腎病的炎癥反應，提高機體的抗氧化能力，但其降低糖尿病腎病患者瘦素水平的機制本研究結果尚不能解釋，需要進一步研究。von Eynatten等［14］應用阿托伐他汀（40 mg/d）治療2型糖尿病患者，發現瘦素水平較前有所下降，這與我們的結果相似。

盡管本究研中觀察組患者尿液檢查指標無明顯變化，但是觀察組的SCr較同組治療前及對照組明顯下降，GFR顯著提高，提示觀察組腎功能相比治療前有較明顯改善。糖尿病腎病是一種炎癥狀態，炎性生物標志物作為糖尿病患者合發生糖尿病腎病的危險因素，與糖尿病腎病的發病率及病死率密切相關，糖尿病腎病的進展與血清負性急性蛋白（如轉鐵蛋白和白蛋白）的下降及正性急性蛋白（如C反應蛋白和瘦素）的升高密切相關［9，15］。有研究認為，他汀類藥物可通過其多效性作用降低糖尿病患者CRP及瘦素水平，提高血清白蛋白和轉鐵蛋白水平［11，14］。因此，糖尿病腎病早期，在控制血糖及血壓的同時，加用他汀類藥物既可有效控制血脂，也可得益于其抗炎效應從而降低瘦素水平和減輕糖尿病的炎性反應，有效延緩糖尿病腎病的進展。由于女性月經周期可引起人體多種炎癥指標水平的變化［7］，本研究只納入了男性糖尿病腎病患者，并且本研究觀察時間較短，存在一定的干擾因素，這是本研究的局限性。因此有必要進行大樣本、長期隨訪且包含女性患者在內的臨床對照研究，以明確他汀類藥物對糖尿病腎病患者的療效及作用機制。

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