通過1，3-偶極環加成反應合成3-吡咯螺環氧化吲哚的研究進展

周 英，張文會，張 敏，彭禮軍，黃俊飛，楊 超，劉雄利，余章彪

(貴州大學藥學院貴州省中藥民族藥創制工程中心，貴州 貴陽 550025)

1 引言

由于吡咯螺環氧化吲哚類化合物具有明確或潛在的生物和藥物活性，近年來已被大家廣泛關注［1］。例如，spirotryprostatin A(1)［2］，pteropodine(2)［3］，alstonisine(3)［4］，elacomine(4)［5］，horsfiline(5)［6］，formosanine(6)［7］，rychnophylline(7)［8］等都是經典的含具有吡咯螺環氧化吲哚骨架的天然生物堿(見圖1)。同時，對這些化合物進行藥理研究發現具有顯著的生物和醫藥活性。并且，各種含天然吡咯螺環氧化吲哚骨架類化合物及其衍生物也已經被人工通過新穎有效的方法大量合成。這里，我們主要綜述近年來以α-氨基酸和羰基化合物為原料原位產生亞胺葉立德，再和缺電子烯烴發生［3+2］1，3-偶極環加成反應合成各種3-吡咯螺環氧化吲哚的合成方法。

圖1 具有吡咯螺環氧化吲哚骨架的代表性天然生物堿Fig.1 Typical alkaloids with pyrrolo spirooxindole skeleton

2 研究方法

通常，亞胺葉立德和吸電子烯烴的1，3-偶極環加成反應是合成吡咯環最常用的方法。而α-氨基酸和靛紅通過熱力學原位去羰基化產生亞胺葉立德，和缺電子烯烴發生的1，3-偶極環加成反應則是合成吡咯螺環氧化吲哚骨架的一種方法(路線 A，圖表2)［9-16］。實際上，通過路線 A 合成吡咯螺環氧化吲哚化合物是目前報道最多的方法。靛紅衍生的Knoevenagel縮合烯烴，通過和α-氨基酸、醛原位去羰基化產生的亞胺葉立德發生1，3-偶極環加成是合成吡咯螺環氧化吲哚化合物的另一種有效方法(路徑B，圖表2)。

圖2 吡咯螺環氧化吲哚化合物的合成路線A和路線B圖Fig.2 Synthetic pathway A and B of pyrrolo spirooxindoles

無環α-氨基酸如肌氨酸［17］或環狀α-氨基酸如脯氨酸［18］、噻唑 -4- 羧酸［19］、八氫 -1H- 吲哚 -2- 羧酸［20］、1，2，3，4- 四氫異喹啉 -3- 羧酸［21］等可以用作生成亞胺葉立德的原料。此外，分別以無環缺電子烯烴和環外缺電子烯烴作為親偶極體，也可以得到螺環和雙螺環結構。通常，該環加成反應有高度的區域選擇性和立體選擇性，這種選擇性的原因可以用B3LYP/6-31G密度泛函理論和半經驗AM計算規則闡明［22］。

2007年，Scheidt課題組［23］以一價金屬銅鹽為催化劑，催化亞胺、重氮化合物和靛紅衍生的親偶極體的三組份1，3-偶極環加成反應(圖3)。該反應能提供四個手性中心相連高官能團化的單一異構體產物吡咯螺環氧化吲哚(8)。該產物的2，5位是反式結構，源于反應過中的E-環外過渡態產生。

圖3 構建四個手性中心相連高官能團化的單一異構體吡咯螺環氧化吲哚Fig.3 Construction of single isomer of pyrrolo spirooxindole connected by 4 chiral centers

2008年，Li課題組［24］按照合成路線A報道了第一個四組份參與的1，3-偶極環加成反應合成了雙螺環吡咯氧化吲哚(9)。該反應采用1，3-茚二酮和芳基醛原位產生Knoevenagel縮合烯烴，同時和肌氨酸與靛紅原位產生的亞胺葉立德進行反應，具有高效，操作簡單等優越性。類似地，3-腈乙酰基-吲哚也能和芳基醛原位產生Knoevenagel縮合烯烴，得到相應的螺環吡咯氧化吲哚(10)(圖4)［25］。

圖4 四組份參與的1，3-偶極環加成反應構建螺環吡咯氧化吲哚Fig.4 Pyrrolo spirooxindoles synthesis via 1，3-dipolar cycloaddition

2009 年，Taheri等［26］報道了以芳基醛和二級α-氨基酸如肌氨酸生成亞胺葉立德，和靛紅衍生的Knoevenagel縮合烯烴發生環加成反應，生成了低區域選擇性的1∶1異構體(11，12)的吡咯螺環氧化吲哚(圖5)。如果用脯氨酸做底物，也得到類似的結果。

2010年，Perumal課題組報道了合成一系列包含三環或四環吡咯稠合苯并2，3-二氫噻吩-1，1-二氧化物的螺環氧化吲哚(13，14)。該反應以靛紅、苯并噻吩-1，1-二氧化物、肌氨酸或脯氨酸為原料，在甲苯回流條件下發生區域選擇性的多組份1，3-偶極環加成，通過使用環內烯烴作為親偶極體，以一步反應有效得到包含螺環和稠環復雜拼接產物(圖 6)［27］。

圖5 構建低區域選擇性異構體的吡咯螺環氧化吲哚Fig.5 Construction of isomers of pyrrolo spirooxindoles with low regioselectivity

圖6 構建包含三環或四環吡咯稠合苯并2，3-二氫噻吩-1，1-二氧化物的螺環氧化吲哚Fig.6 Constraction of spirooxindoles

2006-2010年，Sriram等課題組以苯基甘氨酸、肌氨酸或脯氨酸和靛紅作為起始原料原位產生亞胺葉立德［28］，同時與3，5-二烯哌啶 -4-酮發生1，3-偶極環加成反應高產率合成了具有抗微生物活性的螺環吡咯氧化吲哚哌啶-4-酮(15-17)。該反應底物親偶極體雖然有兩個α，β-不飽和烯鍵，由于雙加成產物會產生很強的立體位阻作用，所以僅僅一個單螺環加成產物產生［29-31］。有意思的是，單加成產物中的α，β-不飽和烯鍵能進一步與腈氧化產物發生第二次環加成生產三螺環產物(18)(圖 7)［32］。

圖7 構建具有抗微生物活性的螺環吡咯氧化吲哚哌啶-4-酮Fig.7 Construction of pyrrolo spirooxindole piperidin-4-one with antibacterial activity

2012年，Farag課題組［33］報道了以肌氨酸和靛紅作為起始原料原位產生亞胺葉立德，同時與馬內酰胺發生1，3-偶極環加成反應高產率合成了螺環吡咯氧化吲哚哌啶-4-酮(19)。經檢測，所有的化合物都對人腫瘤細胞株HCT116，MCF-7和HepG2表現了中等至很好的抑制活性。其中化合物(R1=4-MeC6H4，R2=OMe)對人肝癌細胞株HepG2 IC50為12.16 μM，活性接近于陽性對照藥阿霉素(IC50=7.36 μM)(圖 8)。

圖8 構建具有抗腫瘤活性的螺環吡咯氧化吲哚Fig.8 Construction of pyrrolo spirooxindoles with antitumor activity

2013 年，Perumal課題組［34］報道了以肌氨酸和靛紅作為起始原料原位產生亞胺葉立德，同時與親偶極體含雙吲哚結構的Knoevenagel縮合烯烴發生環加成反應，生成含三吲哚三季碳相連的雙吡咯螺環氧化吲哚(20)。這系列化合物都表現了重要的抗微生物活性。其中4個化合物(R1=H，R2=Me;R1=H，R2=C6H3;R1=H，R2=CH2CCH;R1=Me，R2=5-NO2)還對A549人肺腺癌細胞株表現了非常好的抑制活性(圖9)。

圖9 構建具有生物活性的含三吲哚三季碳相連的雙吡咯螺環氧化吲哚Fig.9 Construction of dipyrrolo spirooxindoles with biological activity

2014年，我們課題組［35］報道了以多聚甲醛和肌氨酸生成亞胺葉立德，和靛紅衍生的Knoevenagel縮合烯烴發生1，3-偶極環加成反應，得到了相應的吡咯螺環氧化吲哚(21)。該反應通過在氮原子上采用吸電子基團如叔丁氧羰基保護，解決了底物3-烯鍵親偶極體活性不足的問題，最高可達85%的產率和大于99∶1的非對映選擇性(圖10)。

圖10 構建具有抗微生物活性的螺環吡咯氧化吲哚哌啶-4-酮Fig.10 Construction of pyrrolo spirooxindole piperidin-4-one with antibacterial activity

此外，1，3-偶極環加成反應親偶極體可以擴展到其他吸電子基烯烴，如Baylis-Hillman加合物［36-40］，二茂鐵基 α，β -不飽和酮［41-43］，16- 亞芳基雌酮衍生物［44］，穿心蓮內酯［45］等。并且1，3-偶極［3+2］環加成反應也可以通過超聲輻照提高產量和縮短反應時間［46-48］。

3 結論與展望

本文對通過原位產生亞胺葉立德參與1，3-偶極環加成反應合成3-吡咯螺環氧化吲哚的研究進行了較全面的綜述。在氧化吲哚3位成功構建了季碳吡咯螺環中心，以較高產率和非對映選擇性獲得了多官能團的氧化吲哚衍生物，這為進一步設計合成生理活性物質奠定了基礎。我們相信，這類反應會在有機合成界，特別是天然產物的合成中起到重要的促進作用;這類反應產生的具有3-吡咯螺環氧化吲哚骨架的化合物會在今后的藥物設計和研發中占據重要地位。

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