紫杉醇聯合順鉑輔助治療中晚期宮頸癌近期療效與安全性的Meta分析

權麗麗（河南科技大學三門峽中心醫院婦產科，河南三門峽 471000）

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，初潮年齡小、早育、多胎、性生活頻繁或紊亂、人類乳頭瘤病毒感染等都是造成女性宮頸部位癌變的獨立危險因素[1-2]。中、晚期宮頸癌治療效果差，5年生存率為40%～50%[3]。宮頸癌的早期和發展階段無明顯臨床癥狀，后期至陰道流血時，已經發展為宮頸癌晚期。局部晚期宮頸癌患者術前需要進行化療、放療等輔助治療，以此提高患者的生存率并減少術后復發率[4-6]。目前，化療聯合放療治療宮頸癌已經受到了眾多學者重視，然而由于化療藥物及化療方案的種類眾多，至今醫學界對于宮頸癌根治術前的最佳化療方案尚未形成統一認識[7]。研究表明，紫杉醇聯合順鉑治療中、晚期宮頸癌臨床療效較好，并能夠降低不良反應的發生，但各研究較為分散，且樣本量偏小，臨床參考價值有限。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價紫杉醇聯合順鉑輔助治療中、晚期宮頸癌的療效和安全性，以為臨床合理治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏，人數大于10人。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為中、晚期宮頸癌[8]的病例，年齡不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予紫杉醇或脂質紫杉醇聯合順鉑化療（TP方案），對照組患者給予順鉑或順鉑聯合5-氟尿嘧啶化療（FP方案）或采用單純放療。

1.1.4 觀察指標 療效指標為總有效率。采用世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。CR+PR為總有效；安全性指標為不良反應發生率。采用WHO抗癌藥物不良反應分級標準[9]，觀察骨髓抑制（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）和消化道反應（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）情況，同時注意并發癥發生情況。

1.2 文獻檢索

以“紫杉醇”“順鉑”“中、晚期宮頸癌”為中文檢索詞檢索中國期刊全文數據庫（1987年1月－2014年8月）、萬方數據庫（1998年1月－2014年8月）、中文科技期刊數據庫（1989年1月 －2014 年 8 月）；以“Paclitaxel”“Cisplatin”“Medium and advanced stage cervical cancer”為英文檢索詞檢索Cochrane圖書館（建庫起－2014年8月）、EMBase（建庫起－2014年8月），并輔以手工檢索，盡可能降低漏檢文獻機率，檢索方式為主題詞、自由詞聯合檢索。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

1.3 文獻篩選與資料提取

通過閱讀文題與摘要，篩除與本研究無關的文獻，若為對照研究則閱讀全文，由兩位評價者獨立提取數據，交叉核對。為避免或降低主觀偏倚，資料提取過程中，隱去作者姓名、刊物名稱、年份等信息，對每一篇符合納入標準的文獻進行質量評價和資料提取。

1.4 文獻質量評價

按Cochrane系統評價員手冊5.0對RCT的質量評價標準進行文獻質量評價[10]，采用Jadad評分標準[11]評價納入研究質量，主要包括隨機方法、是否采用盲法及其方案、隨機分配方案是否隱藏以及意向分析等內容。每個項目為1分，如果納入文獻總分＞3分，則為高質量文獻；反之，則為低質量文獻。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.0統計軟件進行系統評價，二分類變量采用優勢比（OR）或相對危險度（RR）；計量資料采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD），各效應量均以95%可信區間（CI）表示。P＜0.05為差異有統計學意義。首先，對納入的各項研究進行臨床異質性檢驗，如果各研究結果間無異質性（P≥0.10，I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則分析產生異質性的原因。如果兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義，采用隨機效應模型進行Meta分析；如果存在臨床和方法學的異質性，則采用Meta回歸、亞組分析或者敏感性分析[12]。如果各研究間存在明顯異質性時，僅作描述性研究。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

計算機輔以手工檢索，共檢出2 408篇中文文獻，未檢出外文文獻，根據納入與排除標準，通過閱讀文獻標題與摘要，并作進一步閱讀后，最終納入9篇（項）RCT，合計1097例患者[13-21]。納入研究基本信息詳見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

納入的9項RCT中，3項研究報道了隨機方法[14，20-21]，3項研究報道了失訪情況[14-15，19]，2項研究提及了選擇性報道結果[14，20]，所有研究均未提及隱藏分組和盲法。除肖正華[14]、郭毅[20]等的研究得分為3分，屬高質量研究外，其余研究得分均為2分或1分，為低質量研究。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 近期療效評價 納入的9項研究均以總有效率（CR+PR）評價近期臨床療效[13-21]，各研究間無統計學異質性（P＝0.14，I2＝35%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[OR＝4.12，95%CI（2.91，5.83），P＜0.001]。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rates in 2 groups

2.3.2 安全性評價 6項研究報道了不良反應發生情況，具體包括骨髓抑制、胃腸道反應、脫發和過敏，各不良反應發生率的Meta分析結果詳見表2。

表2 各不良反應發生率的Meta分析結果Tab 2 Meta-analysis results of ADR incidence

2.4 發表偏倚分析

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，結果見圖2。由圖2可知，納入研究均在95%CI線之內，基本呈現倒漏斗狀，各研究結果基本集中于倒漏斗圖的中部分，分布略顯不對稱，提示可能存在潛在的發表偏倚，但發表偏倚較小。

圖2 總有效率的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel plot of total effective rates

3 討論

宮頸癌早期癥狀輕，患者不宜主觀察覺，由于其潛伏時間較長，晚期會造成大出血、壓迫性病痛，嚴重時可導致尿毒癥，患者常因腫瘤壓迫神經導致下肢腫脹疼痛[22-24]。單純手術切除治療術后患者容易復發，癌細胞不能全部清除[25]。紫杉醇、β-欖香烯[26]、人參皂苷[27]、華蟾素[28]、蛇莓[29]等有效成分能夠有效抑制腫瘤細胞生長，常與其他藥物配合治療多種癌癥，在宮頸癌、肝癌、胃癌等腫瘤放化療治療過程中起著重要的作用。醫學界目前對于宮頸癌患者術前的最佳化療方案依然缺乏共識，化療效果不明顯、不良反應嚴重、有效劑量安全閾值把控困難等都是制約化療方案的主要原因[30-32]。紫杉醇聯合順鉑是臨床上常用的宮頸癌化療方案。趙淑萍等[33]報道，TP方案對局部晚期宮頸癌的臨床近期有效率為83.3%，而國外研究報道為91%，完全緩解率為40%[34]。

本研究對納入的文獻進行Meta分析，評價紫杉醇聯合順鉑輔助治療中、晚期宮頸癌的近期療效及安全性，對臨床用藥具有一定的指導意義。結果顯示，紫杉醇聯合順鉑治療中、晚期宮頸癌的總有效率高于對照組，差異有統計學意義。此外，納入研究報道了骨髓抑制、胃腸道反應、脫發、過敏反應等不良反應發生情況。結果顯示，試驗組患者骨髓抑制、過敏反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義；胃腸道反應、脫發發生率顯著低于對照組，提示紫杉醇聯合順鉑治療中、晚期宮頸癌安全性較好。

本研究的局限性包括：（1）納入文獻的質量、異質性等因素對系統評價的影響較大；（2）納入研究的臨床試驗缺乏相關長期隨訪結局指標（如眩暈癥狀的改善及復發情況），無法判定整體療效；（3）本研究納入的文獻中提及不良反應發生情況有限，且未深入分析其發生原因，使得這些研究的真實性存疑，這也導致了本研究評價結論的應用受到限制；（4）納入文獻普遍僅提及“隨機”字樣，并未具體描述隨機方法、隱藏方案、意向性分析等，這些潛在因素給療效評價的結果帶來了較大的測量偏倚可能，從而降低了本次系統評價的證據力度。

綜上所述，紫杉醇聯合順鉑輔助治療中、晚期宮頸癌具有良好的近期療效，可以減少患者不良反應的發生，降低并發癥，安全性亦較好。受納入研究方法學質量的限制，該結論有待高質量、大樣本的RCT進一步驗證。

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