腹腔鏡切除術聯(lián)合伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的臨床觀察

Chaurasia Prasad Bidyanand，田夫，胡小苗 長江大學臨床醫(yī)學院

向進見，蔣雪峰，肖寶來，謝建平 荊州市第一人民醫(yī)院普通外科，湖北 荊州434000

胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST）是一種起源于胃腸道壁Cajal細胞的間葉源性腫瘤，發(fā)病率較低，約為（14～20）／百萬。中老年人是高發(fā)人群，50歲以下人群患病比較少見，無明顯性別差異［1］。GIST多數(shù)發(fā)生于胃和小腸，約占80%以上，結(jié)直腸、食道較少，腸系膜、網(wǎng)膜及后腹膜罕見。組織學上GIST有上皮樣細胞、偶或多形性細胞及梭形細胞組成，依據(jù)細胞的形態(tài)可將其分為3類：梭形細胞和上皮細胞混合型（約10%）、上皮細胞型（約20%）、梭形細胞型（約70%）。臨床上一般將腫瘤大小、腫瘤部位、異常有絲分裂數(shù)和術中破裂情況作為比較可靠的預后指標［2］。現(xiàn)在的治療方法有手術、輔助治療及新輔助治療的個體化治療方案［3，4］。外科手術切除是臨床治療GIST的首選方式［5］，但是單純的手術不能給患者帶來良好的預后。腹腔鏡下間質(zhì)瘤切除手術已較多用于臨床，與傳統(tǒng)開腹手術相比，前者能否達到后者手術安全性及根治度，甚至在其他方面超越后者，仍是目前研宄的重點與熱點［6］。酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼是一種新型的分子靶向制劑［7］，它的應用改變了GIST的治療現(xiàn)狀。研究證實，伊馬替尼能有效緩解GIST患者的病情，改善預后，在中危和高危的間質(zhì)瘤術后患者中，也能顯著改善生存預后，降低腫瘤復發(fā)率［8］。本研究選取2010年1月至2012年10月在我院治療的胃腸道間質(zhì)瘤患者70例，對照組患者（35例）只接受手術治療，研究組患者（35例）在術后接受甲磺酸伊馬替尼治療，觀察兩組患者的臨床療效，探討影響預后的因素，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2008年1月至2012年10月入住我院的胃腸道間質(zhì)瘤患者，所有患者均接受根治性腹腔鏡切除術治療。納入標準：①經(jīng)免疫組織化學和組織形態(tài)學確診為胃腸道間質(zhì)瘤，CD117陽性，腫瘤完全切除且切緣陰性者。②改良NIH危險度分級為中危或高危患者。③年齡大于18歲，無嚴重術后并發(fā)癥者。④術前未接受任何化療或放療。⑤EcoGPs評分≤2分。排除標準：①術前接受舒尼替尼等靶向藥物治療者。②心、肝、腎等重要器官功能障礙者。共納入研究70例，其中男性33例，女性37例。年齡33～76歲，平均年齡（58.5±10.5）歲。臨床癥狀：消化道出血、腹部包塊、腹痛、腸梗阻等。本研究經(jīng)過我院道德理論委員會批準且所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 分組

根據(jù)隨機原則將所有患者統(tǒng)一編號，用計算機隨機選數(shù)，研究組和對照組各35例。研究組術后給予伊馬替尼輔助治療，對照組患者僅接受手術治療。

1.3 治療方法

1）手術方法 常規(guī)消毒、鋪巾，穿刺建立二氧化碳氣腹，氣腹壓為10～14mmHg，根據(jù)手術需要及時調(diào)整患者體位。Trocar穿刺部位按常規(guī)并結(jié)合術中需要完成。為避免腫瘤種植，去氣腹前應注意徹底沖洗腹盆腔，移出標本時均需用取物袋保護切口。對于胃底部腫瘤直徑＞5cm，且貼近胃賁門區(qū)的腫瘤，經(jīng)直視定位后，采用腹腔鏡輔助近端胃切除術。對于胃底部及胃大、小彎處直徑＜5cm的胃間質(zhì)瘤，經(jīng)直視定位后，應用超聲刀游離目標區(qū)域及周圍韌帶，采用腹腔鏡切割吻合器進行胃部分切除術，延長左上腹主操作孔穿刺套管切口后取出標本。術中充分游離胃段血管及切斷胃左動、靜脈，在賁門上1cm切斷食管，延長左上腹穿刺套管切口長度和腫瘤直徑相仿，將近端胃提出體外，距腫瘤2cm外采用直線切割器切斷胃組織并移除標本，然后選擇Orvil吻合系統(tǒng)進行食管胃吻合。

2）服藥方法 研究組患者在術后1個月左右服用甲磺酸伊馬替尼（瑞士諾華制藥公司提供），用法為每日1次，每次劑量為400mg，連續(xù)服用，最短者服用12個月，最長者服用24月，平均18個月。服藥開始時患者無腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的影像學證據(jù)，且無明顯治療禁忌證。

1.4 隨訪

采用門診復診和電話方式隨訪，術后隨訪2年，每6個月隨訪1次。隨訪時進行血液學、腹部CT掃描和肝臟B超等檢查，分析患者腫瘤大小、異常有絲分裂數(shù)、危險程度分級等因素對于預后的影響。兩組患者最長隨訪24個月，最短隨訪6個月，平均隨訪18個月。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS14.0統(tǒng)計軟件包進行分析，計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，采用Kaplan－Meier法及l(fā)og－rank檢驗分析患者生存情況，采用Cox比例風險模型進行多因素分析，同時計算95%置信區(qū)間。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者病理學特點及無復發(fā)生存率估計

兩組患者一般資料與臨床病理學特點比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。研究組和對照組患者1年無復發(fā)生存率分別為100%和82.9%（95%CI 71.4%～97.1%），2年無復發(fā)生存率分別為94.3%（95%CI 85.0%～100%）和62.9%（95%CI 42.9%～80.0%），術后使用伊馬替尼輔助治療能明顯延長患者無復發(fā)生存時間（log－rank，P＝0.003；HR＝0.143，P＝0.005）。見表1。

2.2 腹腔鏡切除術聯(lián)合伊馬替尼對中危或高危患者復發(fā)轉(zhuǎn)移率影響

兩組患者最長隨訪24個月，最短隨訪6個月，中危患者中，研究組無1例腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，對照組有5例（11.4%）出現(xiàn)腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，兩組無復發(fā)生存率無明顯差異（log－rank，P＝0.059；HR＝0.021，95%，CI0.00～26.8，P＝0.435）。高危患者中，研究組2例（5.7%）出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，對照組有13例（37.1%）出現(xiàn)腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，兩組無復發(fā)生存率差異顯著（log－rank，P＝0.029；HR＝0.0225，95%，CI0.00～73.8，P＝0.045）。

表1 兩組患者臨床病理學特點

2.3 胃腸道間質(zhì)瘤患者臨床特征單因素生存分析

采用COX風險比例模型對可能影響患者預后的因素進行單因素分析，結(jié)果顯示，年齡、性別和腫瘤部位對存活率無影響（P＞0.05），腫瘤大于10cm、有絲分裂數(shù)＞5／50HPFs、高危、伊馬替尼輔助治療是影響患者預后的因素。見表2。

2.4 胃腸道間質(zhì)瘤患者預后的多因素分析

將上述單因素分析中有統(tǒng)計學意義的各因素行COX回歸分析，示危險度、腫瘤大小、有絲分裂數(shù)和伊馬替尼輔助治療是影響預后的獨立性因素。見表3。

表2 胃腸道間質(zhì)瘤患者臨床特征單因素生存分析

3 討論

一般認為，胃腸道間質(zhì)瘤是一種惡性腫瘤，其惡性程度根據(jù)異常有絲分裂數(shù)目和腫瘤大小分為低、中、高。GIST可發(fā)生于胃腸道的任何部位，是最常見的消化道間葉腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤的1%～3%。本研究中患者年齡多在50歲以上，平均年齡（58.5±10.5）歲，男女比例為1∶1.12，與文獻報道一致［9］。臨床上一般將腫瘤大小、腫瘤部位、異常有絲分裂數(shù)和術中破裂情況作為比較可靠的預后指標。

手術治療是胃腸間質(zhì)瘤首選的治療方法，但手術一般僅用于一些原發(fā)的、低危、局限的的胃腸間質(zhì)瘤，對于中危或高危患者術后復發(fā)率較高，復發(fā)時間多在術后第18～24個月［10］。接近90%的GIST患者存在KIT或PDGFR突變，酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼恰恰可以抑制KIT，從而抑制腫瘤細胞的增殖，2001年，Joensuu率先使用甲磺酸伊馬替尼成功治療胃腸間質(zhì)瘤［11］，從此GIST的治療便進入了分子靶向治療時代。伊馬替尼對轉(zhuǎn)移性或不可切除間質(zhì)瘤效果較好，能夠穩(wěn)定疾病的進展，延長患者的生存時間。GIST的標準治療是腫瘤能被完全切除，但較高的術后復發(fā)率表明手術不可能完全治愈GIST。因此，手術聯(lián)合伊馬替尼來治療GIST備受腫瘤學專家的重視。國外有超過50%患者使用伊馬替尼治療效果顯著，有75%～85%患者達到穩(wěn)定期，手術聯(lián)合伊馬替尼治療約70%的轉(zhuǎn)移性SIST患者效果明顯，優(yōu)于傳統(tǒng)的放療和化療［12］。我國16家醫(yī)院對GIST應用手術聯(lián)合伊馬替尼治療的多中心臨床研究中指出［13］，對于有復發(fā)轉(zhuǎn)移等高風險患者，術后給予伊馬替尼能夠降低腫瘤轉(zhuǎn)移和復發(fā)率。本研究采用美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）制定的危險度分級法，NIH危險度分級是目前臨床應用最廣泛最合理的預測GIST患者術后復發(fā)的方法，得到臨床大多數(shù)專家認可。其將GIST患者分為高危、中危、低危和極低危。本研究運用NIH分級，對納入研究的中危和高危GIST患者回顧性分析，研究組患者長期服用甲磺酸伊馬替尼，劑量是400mg／d，結(jié)果顯示，研究組和對照組患者1年無復發(fā)生存率分別為100%和82.9%（95%CI 71.4%～97.1%），2年無復發(fā)生存率分別為94.3%（95%CI 85.0%～100%）和62.9%（95%CI 42.9%～80.0%），術后使用伊馬替尼輔助治療能明顯延長患者無復發(fā)生存時間（log－rank，P＝0.003；HR＝0.143，P＝0.005）。中危患者中，研究組無1例腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，對照組有5例（11.4%）出現(xiàn)腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，兩組無復發(fā)生存率無明顯差異（log－rank，P＝0.059；HR＝0.021，95%，CI0.00～26.8，P＝0.435）。高危患者中，研究組2例（5.7%）出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，對照組有13例（37.1%）出現(xiàn)腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，兩組無復發(fā)生存率差異顯著（log－rank，P＝0.059；HR＝0.021，95%，CI0.00～26.8，P＝0.435），伊馬替尼對高危患者輔助治療的效果較明顯。

表3 胃腸道間質(zhì)瘤患者預后的多因素分析

De Matteo等［14］采用隨機、雙盲、安慰劑對照的研究方法，對644例原發(fā)GIST的患者采用手術聯(lián)合伊馬替尼的方法治療。結(jié)果表明，術后使用伊馬替尼輔助治療1年的患者，1年的無復發(fā)生存率顯著優(yōu)于安慰劑組，且藥物不良反應較小，耐受性較好。Gold等［15］通過對119例GIST復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者進行研究，并對患者存活率與影響因素分析后發(fā)現(xiàn)，腫瘤的大小和有絲分裂對GIST患者術后的存活率有明顯的影響。臨床上一般將腫瘤大小、腫瘤部位、異常有絲分裂數(shù)和術中破裂情況作為比較可靠的預后指標［2］。本研究采用COX風險比例模型對可能影響患者預后的因素進行單因素分析，結(jié)果顯示，年齡、性別和腫瘤部位對存活率無影響（P＞0.05），腫瘤大于10cm、有絲分裂數(shù)＞5／50HPFs、高危、伊馬替尼輔助治療是影響患者預后的因素。胃腸道間質(zhì)瘤患者預后的多因素分析，顯示危險度、腫瘤大小、有絲分裂數(shù)和伊馬替尼輔助治療是影響患者預后的獨立性因素。綜上所述，筆者認為，腹腔鏡切除術聯(lián)合伊馬替尼治療GIST，大多數(shù)患者癥狀改善的同時，腫瘤也得以有效的控制，顯著提高其無復發(fā)生存率，治療效果在高危患者中最為明顯。

［1］De Vogelaere K，Hoorens A，Haentjens P，et al.Laparoscopic versus open resection of gastrointestinal stromal tumors of the stomach ［J］.Surg Endosc，2013，27（5）：1546～1554.

［2］Melstrom L Q，Phillips J D，Bentrem D J，et al.Laparoscopic versus open resection of gastric gastrointestinal stromal tumors［J］.Am J Clin Oncol，2012，35（5）：451～454.

［3］Blay J Y.New paradigms in gastrointestinal stmmal tumour management ［J］.Ann Oneol，2009，20（Suppl 1）：18～24.

［4］張云，曹暉 .分子靶向治療胃腸間質(zhì)瘤的進展 ［J］.中華消化外科雜志，2009，8（6）：478～480.

［5］Miettinen M，Lasota J.Histopathology of gastrointestinal stromal tumor ［J］.J Surg Oncol，201l，104（8）：865～873.

［6］吳紅華，董梅珍 .羅哌卡因局部浸潤聯(lián)合多瑞吉貼膜對腹腔鏡膽囊切除術后的鎮(zhèn)痛效果及安全性評價 ［J］.實用藥物與臨床，2014，17（3）：302～304.

［7］燕瑋，楊威 .達沙替尼應用于伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病的研究進展 ［J］.實用藥物與臨床，2012，15（2）：108～110.

［8］簫崗，牟一平，陳靈華，等 .腹腔鏡治療胃間質(zhì)瘤的體會 ［J］.中華普通外科雜志，2011，26（1）：64～65.

［9］Heath E I，Infante J，Lewis L D，et al.A randomized，doubleblind，placebo－controlled study to evaluate the effect of repeated oral doses of pazopanib on cardiac conduction in patients with solid tumors［J］.Cancer Chemother Pharmaeol，2013，71（3）：565～573.

［10］壽春暉 .伊馬替尼術后輔助治療中危或高危胃腸道間質(zhì)瘤研究 ［D］.杭州：浙江大學，2011.

［11］Joensuu H，Roberts P J，Sarlomo－Rikala M，et al.Effect of the tyrosine kinase inhabitor STI571in a patient with a matastatic gastrointestinal stromal tumor［J］.N Eng J Med，2001，344（14）：1052～1056.

［12］Popping D M，Elia N，Marret E，et al.Protective effects of epidural analgesia on pulmonary complications afterabdominal and thoracic surgery：a meta－analysis［J］.Arch Surg，2008，143（10）：990～1000.

［13］Heinrich M C，Corless C L，Demetri G D，et al.Kinase muta－tions and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor［J］.Clin Oncol，2003，21（23）：4342～4349.

［14］Dematteo R P，Owzar K，Antoneseu C R，et al.Efficacy of afjucant imatinib mesylate following complete resection of localized，primary gastrointestinal stromal tumor（GIST）at high risk of recurrence：the US Intergroup phaseⅡtrial ACOSOC Z9000［C］.American Society of Clinical Oncology，2008.

［15］Gold J S，Van Der，Zwan S M，et al.Outcome of metastatic GIST in the era before tyrosine kinase inhibitors ［J］.Ann Surg Oncol，2007，14：134～142 .