頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對凝血影響的探討

唐金華 陳科應 許明智

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對凝血影響的探討

唐金華 陳科應 許明智

目的 了解頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對凝血產生不良反應的濃度及在不同濃度梯度凝血項目隨時間的變化情況。方法 收集本院健康體檢者標本100份制成混合血漿，在混合血漿中加入不同濃度抗生素，用ACL-TOP 700測定PT、APTT、TT、FIB及不同時間點凝血項目的結果。結果 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對PT、APTT、TT的影響與其濃度密切相關，且高濃度其抗生素對凝血因子有抑制作用。結論 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對凝血功能有影響，使用此抗生素時，應注意監(jiān)測患者的凝血功能。

頭孢哌酮鈉；舒巴坦鈉；凝血；影響

頭孢菌素對凝血功能的影響時有報道，其中頭孢哌酮及其制劑引發(fā)凝血功能障礙或出血報道率最高[1]。舒普深是目前抗呼吸道感染主要的復合劑抗生素。舒普深對凝血功能的影響值得關注。本文在混合血漿中加入不同濃度的舒普深觀察PT、APTT、TT、FIB在不同時間點的變化，以尋求其出現凝血功能異常時舒普深的濃度及不同濃度凝血項目隨時間的變化情況，為臨床用藥提供參考，具體報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇我院100例凝血四項均在參考范圍內的健康體檢者，其中男50例，女50例，年齡25～65歲。

1.2方法

采集健康體檢者血液于枸椽酸鈉抗凝真空管，輕搖混勻，3 000 r/min離心10 min，制備乏血小板血漿。100例血漿混合制成混合血漿，取4 ml加入舒普深（輝瑞制藥有限公司生產，批號HZ20020897）0.051 2 g，充分混勻，制備濃度12 800 mg/L的舒普深血漿吸取2 ml，應用美國貝克曼公司生產的ACL-TOP 700全自動凝血分析儀，采用凝固透射比濁法檢測PT、APTT、TT、FIB。在余下的2 ml血漿中加入2 ml混合血漿，制備濃度6 400 mg/L的舒普深血漿，吸取2 ml檢測凝血四項。采用倍比稀釋法，依次制備濃度3 200 mg/L、1 600 mg/L、800 mg/L、400 mg/L、200 mg/l、100 mg/L 的舒普深血漿，各濃度分別制備5份，檢測凝血四項。每批分別放置1 h、2 h、3 h后，再次檢測凝血四項。

1.3統計學方法

所得數據使用Excel軟件進行處理分析，對混合血漿凝血四項檢測結果與抗生素濃度進行線性回歸分析，相關系數r2＞0.95時表明有相關性。計量資料多組間比較采用方差分析，P＜0.05，差異具有統計學意義。

2　結果

回 歸 分 析 結 果 顯 示，PT：y=-10.73＋ 3.985×10-4x （r2=0.985）；APTT：y=35.55+3.983×10-3x（r2=0.996）；TT：y=8.84+4.060×10-4x（r2=0.991）；FIB：y=2.57+3.088×10-6x （r2=0.6621）。PT、APTT、TT測定結果與抗生素濃度密切相關（r2＞0.95），而FIB與其濃度無相關性（r2＜0.95）。且隨著抗生素濃度增大，PT、APTT、TT的結果逐漸廷長，而FIB較恒定。PT、APTT、TT在舒普深濃度達400 mg/L、400 mg/L、1 600 mg/L時測定結果與正常混合血漿結果間對比，P＜0.05，差異具有統計學意義。而FIB測定結果與正常混合血漿結果間對比，P＞0.05，差異不具有統計學意義。PT、APTT在舒普深濃度達12 800 mg/L、1 600 mg/L時超出儀器檢測的正常范圍。

血漿中舒普深濃度達1 600 mg/L時，在1 h、2 h、3 h時PT測定結果與0 h時PT測定結果差異有統計學意義，且隨著抗生素濃度增加差異越明顯。舒普深在血漿在濃度達3 200 mg /L時，APTT在1 h、2 h、3 h時與0 h時測定結果比較，P＜0.05，差異具有統計學意義。舒普深在血漿中濃度達800 mg/L時，TT在1、2 h、3 h時與0 h時測定結果對比，P＜0.05，差異具有統計學意義。各濃度梯度舒普深血漿FIB在1 h、2 h、3 h時與0 h時測定結果對比，P＞0.05，差異不具有統計學意義。見表1。

3　討論

目前有報道認為[2]，單純頭孢類藥物對凝血功能的影響主要是影響維生素K的合成和干擾谷氨酸的合成，導致凝血因子缺乏。在頭孢哌酮鈉加入舒巴坦鈉后，其抗菌活性增強，對凝血功能的影響值得關注。本次研究結果顯示，舒普深對FIB的影響不大，與其抗生素濃度呈非線性相關，而PT、APTT、TT與其濃度呈線性相關。PT、APTT、TT檢測結果有差異的開始濃度分別為400 mg/L、400 mg/L、1 600 mg/L。舒普深2 g靜脈注射5 min后,頭孢聽酮鈉和舒巴坦鈉的平均血峰濃度分別為236.8 μg/ml和130 μg/ ml。可見抗生素濃度達血藥峰濃度時，PT、APTT檢測結果雖在正常范圍內，但與混合血漿檢測結果之間有差異，即在血藥峰濃度與本研究加的抗生素相當時，PT、APTT的結果已有差異性改變。如果患者肝、腎功能有異常時，會導致血藥峰濃度會更高，因此會出現PT、APTT時間延長超過正常范圍。本文發(fā)現PT、APTT、TT檢測結果超過正常范圍的抗生素濃度分別為12 800 mg/L、1 600 mg/L、12 800 mg/L。因此應用此藥時應加強對血藥濃度的監(jiān)測，避免出血的發(fā)生，或檢測凝血發(fā)現異常應停止用藥。同時發(fā)現此藥對內源性凝血因子較敏感，對外源性凝血因子和對凝血酶時間影響次之，對FIB檢測結晶影響不敏感。

本文研究體外混合血漿中加入不同抗生素濃度引起凝血的變化，只能說明不同濃度梯度抗生素是否對凝血因子有抑制或干擾作用。測定1 h、2 h、3 h時PT、APTT、TT、FIB結果與0 h時比較，發(fā)現PT、APTT和TT檢測結果在兩者間有差異的抗生素濃度分別是1 600 mg/L、3 200 mg/L和800 mg/L，而FIB隨時間變化檢測結果沒有差異。且混合血漿凝血四項的檢測結果在3 h內均沒有差異，這和湯荔[3]等報道相符合。說明舒普深在血漿中達一定濃度后，會抑制凝血因子的活性。

綜上所述，應用此抗生素，應注意對患者肝腎功能進行檢測，以免繼發(fā)性出血的發(fā)生。且此抗生素血漿濃度達一定濃度后會對凝血因有一定抑制作用，這種抑制作用隨著濃度的增大越明顯。因此臨床用上藥時應注意血藥濃度的監(jiān)測，不要超過出現PT、APTT、TT檢測結果有差異的濃度點及隨時間變化有差異的濃度點。

表1 各濃度梯度舒普深血漿在0 h、1 h、2 h、3 h PT、APTT、TT、FIB測定結果（±s）

表1 各濃度梯度舒普深血漿在0 h、1 h、2 h、3 h PT、APTT、TT、FIB測定結果（±s）

注：凝血四項參考范圍：PT：9～15 s；APTT：23～40 s；TT：9～15 s；FIB：2～5 g/L。*表示各濃度梯度舒普深血漿與正常混合血漿比較，P＜0.05，**表示各濃度梯度舒普深血漿與正常混合血漿比較，P＜0.01。

凝血 　　時間 　 　 　　 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（mg/L）項目 　　（h） 0 　100 　200 　400 　800 　1 600 　3 200 　6 400 　12 800 PT（s） 　0 　10.8±0.1 　10.8±0.2 　10.9±0.1 　11.1±0.2* 　11.2±0.2* 　11.4±0.3* 　11.8±0.4** 12.6±0.5** 16.2±0.6** 1 　10.8±0.1 　10.9±0.1 　10.9±0.1 　11.0±0.1 　11.1±0.2 　11.7±0.3* 　12.3±0.4* 　13.9±0.5** 21.3±0.9** 2 　10.9±0.2 　11.0±0.2 　11.1±0.2 　11.0±0.1 　11.2±0.2 　11.7±0.3* 　12.3±0.4* 　13.9±0.5** 21.7±0.8** 3 　10.9±0.1 　10.9±0.1 　11.0±0.1 　11.2±0.2 　11.3±0.2 　11.7±0.2* 　12.8±0.3** 14.8±0.6** 24.8±0.9** APTT（s） 　0 　34.6±0.7 　35.2±0.6 　36.1±0.5 　37.3±0.6* 　38.9±0.9** 44.6±0.9** 48.0±0.9** 58.2±1.0** 87.7±1.2** 1 　34.5±0.7 　35.2±0.6 　35.8±0.5 　36.5±0.5 　38.8±0.9 　44.8±0.8 　50.8±0.9* 　63.6±1.0** 120.8±2.4** 2 　35.5±0.8 　36.1±0.7 　37.8±0.7 　38.7±0.6 　39.1±0.8 　44.8±0.8 　51.7±0.9* 　65.0±1.0** 124.3±2.0** 3 　35.8±0.9 　36.2±0.8 　36.8±0.7 　37.0±0.7 　40.0±0.8 　44.9±0.9 　54.0±0.9** 66.9±1.1** 140.2±3.1** TT（s） 　0 　9.1±0.1 　9.1±0.1 　9.0±0.1 　9.1±0.1 　9.2±0.1 　9.4±0.2* 　10.0±0.2* 　11.0±0.2* 　14.3±0.3** 1 　9.2±0.1 　9.2±0.1 　9.1±0.2 　9.3±0.2 　9.5±0.2* 　9.8±0.2* 　10.4±0.3* 　11.3±0.2* 　14.7±0.3* 2 　9.2±0.2 　9.3±0.2 　9.2±0.2 　9.3±0.2 　9.6±0.2* 　9.8±0.2* 　10.5±0.3* 　11.6±0.3* 　14.9±0.4* 3 　9.2±0.1 　9.1±0.1 　9.2±0.2 　9.2±0.2 　9.7±0.3* 　10.1±0.3** 10.9±0.3** 12.0±0.3** 15.8±0.5** FIB（g/L） 　0 　2.59±0.12 　2.56±0.11 2.57±0.11 　2.55±0.12 　2.57±0.11 　2.60±0.12 　2.56±0.10 　2.60±0.10 　2.60±0.11 1 　2.57±0.11 　2.58±0.12 2.60±0.12 　2.62±0.12 　2.60±0.11 　2.54±0.11 　2.54±0.12 　2.54±0.12 　2.57±0.11 2 　2.62±0.11 　2.57±0.13 2.51±0.12 　2.54±0.10 　2.54±0.11 　2.51±0.10 　2.60±0.12 　2.57±0.12 　2.53±0.12 3 　2.57±0.12 　2.59±0.12 2.61±0.13 　2.62±0.13 　2.57±0.12 　2.56±0.11 　2.59±0.12 　2.51±0.11 　2.53±0.12

[1]吳斌，戴曉琴，張春紅，等. 頭孢哌酮/舒巴坦鈉對凝血功能的影響及處理[J]. 中國急救醫(yī)學，2013，33（3）：228-230.

[2]焦洋，魏紅，李學娟，等. 我院113例頭孢替唑鈉不良反應分析[J]. 兒科藥學雜志，2010，16（4）：49-50.

[3]湯荔，馮忠盈，曹文俊，等. 樣本存放時間對凝血指標影響的實驗評估[J].檢驗醫(yī)學，2010，25（1）：8-12.

To Explore the Effect of Cefoperazone/Sulbactam on Coagulation

TANG Jinhua CHEN Keying XU Mingzhi, Clinical Laboratory, Fangchenggang City The First People’s Hospital, Fangchenggang 538021, China

Objective To study the concentration of cefoperazone/sulbactam on adverse effects of coagulation and the relation between coagulation factors and time. Methods 100 hybrid plasma from healthy people in our hospital were put in different concentration. PT, APTT, TT, FIB and coagulation factors on different time were detected by ACL-TOP 700. Results PT, APTT, TT were effect by the concentration of cefoperazone/ sulbactam. High concentration, the antibiotic could inhibit coagulation factors. Conclusion Cefoperazone/sulbactam could affect coagulation function. The coagulation should be monitored when used these antibiotics.

Cefoperazone, Sulbactam, Coagulation, Effect

R9

A

1674-9308（2015）31-0162-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.31.113

538021廣西防城港市第一人民醫(yī)院檢驗科