1型糖尿病血糖控制與月經周期相關性研究進展

解放軍總醫院內分泌科 谷偉軍

1型糖尿病患者因胰島自身免疫性破壞，胰島素絕對缺乏，血糖波動較大。飲食、運動、情緒及多種病理生理因素均可影響血糖的控制。月經作為女性糖尿病患者常見的、特殊的一種生理周期，對糖尿病患者有特殊的影響，其中1型更為顯著。然而月經與血糖間關系的研究國內罕有報道，本文就1型糖尿病患者的月經周期與血糖控制間的研究綜述如下，擬進一步了解兩者關系，以助于特殊生理期做好臨床應對，改善1型糖尿病患者的血糖控制，預防并發癥的發生。

1型糖尿病月經周期異常

研究顯示，月經異常的非糖尿病女性心血管風險因素如胰島素抵抗、2型糖尿病等增加[1]。而月經異常同樣也是1型糖尿病患者心血管疾病的一個獨立危險因素[2]。研究發現，1型糖尿病患者較易出現月經異常，如初潮時間較晚、絕經早、月經周期延長、出血量多等，且月經周期的紊亂多發生于年輕患者，隨著年齡的增加月經紊亂有所好轉。Strotm eyer[3]等對143例1型糖尿病患者，186例其姐妹及158例無親屬關系的非糖尿病女性的月經、生育史進行調查，發現糖尿病患者在30歲以前比其姐妹及對照組更多的出現月經異常(周期延長、月經期長、月經量大等)，且有統計學意義，而在30歲以后，這種差別消失。1型糖尿病女性與非糖尿病女性相比，月經初潮時間晚、自然閉經早、懷孕率低、死產率高。曾有研究發現HbA1c>10%的1型糖尿病患者月經異常明顯增加，但該研究為回顧性研究，不能清楚闡述是否代謝控制良好的患者亦存在不同程度的月經異常。一項前瞻性研究[4]對接受皮下多次胰島素注射治療的1型糖尿病患者的月經周期進行評估，發現1型糖尿病患者的月經周期顯著長于正常對照組(48±39d vs 32±7d)，月經稀發(58.9% vs 19.6%)、閉經(10.7% vs 1.8%)發生率亦高于正常對照組。代謝控制良好的患者月經稀發發生率為53.3%。HbA1c每增加一點，月經周期延長5.1d。將患者的血糖進行分層，發現血糖控制良好(HbA1c≤7.59%)時，月經周期、初潮年齡與正常對照相似，然而，少經的發生率較高(OR=4.7，CI=1.4～15.7)；血糖中等控制(HbA1c=7.6%～8.9%)的患者與對照青少年相比，經期稍延長，少經發生率較高(OR=10.6，CI=3.1～36.2)；當HbA1c>9%，則顯示更長的月經周期，延遲的月經初潮，較高的少經、閉經發生，月經多發頻率較低(OR=4.9，CI=1.7～14.3)。HbA1c與月經周期、胰島素應用劑量及月經周期變異系數(coefficient o f variation，CV)成正相關，與胰島素劑量CV相關。Adcock[5]等也得到了類似的結果，認為月經異常在1型糖尿病患者中普遍存在，尤其年輕女性，應被列入青春期關注主要問題之一。

血糖控制較差的1型糖尿病患者出現月經異常的原因有以下幾種解釋。研究發現未控制的1型糖尿病患者存在低促性腺激素性性腺功能減退[6]，動物研究進一步證實大腦敲除胰島素受體的大鼠也存在低促性腺激素性性腺功能減退[7]。近來，Castellano等[8]發現鏈尿酶素誘導的胰島素缺乏的大鼠由于下丘腦基質金屬蛋白酶表達下降也存在性腺功能減退的現象，給予基質金屬蛋白酶可以恢復這些動物促性腺激素及性腺激素水平。Prelevic[9]曾經報道過殘余β細胞功能對于閉經有重要影響。學者們推測血糖控制良好、月經周期正常的患者可能還存有部分胰島功能。此外，高血糖導致較長月經周期可能與高血糖對卵巢的直接作用有關。 Chang等[10]發現高血糖大鼠卵泡成熟延遲且凋亡增加。此外，卵巢抗體滴度較高可能是1型糖尿病患者月經異常原因之一。Snajderova等[11]觀察了53例1型糖尿病女孩，發現70%存在卵巢抗體，而對照組只有5%。研究發現年輕1型糖尿病患者月經周期變異性增加，且與胰島素劑量相關[4]。學者推測較大的胰島素劑量影響卵巢類固醇或卵泡的發育，導致月經不規律[12]。胰島素和胰島素樣生長因子-1受體分布在卵巢各部，如卵巢膜、間質、顆粒細胞等。體外研究[12]顯示，胰島素可以刺激健康女性卵巢膜細胞類固醇和卵泡形成。這些研究均提示胰島素對卵巢的直接作用可能導致月經的不規律。還有學者認為1型糖尿病月經異常可能與卵巢性高雄激素、性腺激素結合球蛋白、胰島素樣生長因子-1水平降低，LH/FSH比值升高，較高PCOS發病率有關。月經異常提示這些女孩可能存在不同程度高雄激素血癥或其它一些內分泌紊亂。

月經周期對血糖的影響

有關月經不同時期血糖變化的研究有很多，但研究結果并不一致。一些研究發現，1型糖尿病患者在月經周期的黃體期血糖控制會惡化[13,14]。一些研究者采用OGTT試驗評估健康的非糖尿病患者，發現其糖耐量在黃體期也有所惡化。但也有類似研究并未發現血糖控制與月經周期間的關系。有學者采用動態血糖監測對6例平均年齡23歲、月經規律、HbA1c平均7.4%的1型糖尿病患者進行評估，觀察月經周期對血糖控制的影響[15]。研究發現與卵泡期(4～8d)相比，黃體期(18～22d)低血糖比例降低(10.7% vs 15.8%)、高血糖比例增加(28.5% vs 22.8%)、夜間低血糖事件相似，黃體期早餐后血糖高于卵泡期(199.3m g/d l vs 163.6m g/d l)。黃體期的空腹、早餐后、午餐后、晚餐前平均血糖高于卵泡期。隨著排卵，雌激素水平顯著增加(126.5 vs 38.5m g/m l，P=0.028)，孕激素水平在黃體期及卵泡期分別為7.5、0.5pg/m l(P=0.028)。Barata等[15]采用高糖鉗夾技術評估健康女性卵泡期和黃體期葡萄糖穩態。盡管發現這兩個時期基礎和葡萄糖刺激胰島素反應相似，但黃體期葡萄糖攝取和葡萄糖攝取/胰島素濃度比值明顯下降，提示葡萄糖利用障礙可能反應了黃體期葡萄糖處置能力的減弱。進一步采用高糖鉗夾技術評估16例1型糖尿病患者卵泡中期、黃體中期血糖控制及葡萄糖攝取等能力改變，發現1型糖尿病患者在月經周期中的糖代謝存在異質性。盡管作為整體，黃體期/卵泡期葡萄糖處置沒有差異，但仍發現部分患者(7例)存在黃體期高血糖及胰島素敏感性下降。這種葡萄糖攝取的下降與雌激素從卵泡期到黃體期的增加有關。 Go ldner等[16]也應用CGMS評估血糖，同樣發現黃體期高血糖發生率增加。學者推測卵泡期、黃體期血糖控制不同可能與激素變化，經前期癥狀及經前綜合癥有關。早在1942年，Cram er[13]回顧分析了18年所有14～45歲以酮癥住院的糖尿病女性患者，在36例無感染等明確酮癥酸中毒誘因的患者中，17例(47%)發生在月經期的第一天。類似的研究也發現多數酮癥酸中毒發生在經前與月經有關。而且有調查發現，38%女性患者在經期附近血糖控制有波動，27%血糖惡化，12%血糖改善。經前高血糖的原因目前尚未闡清。有學者認為月經周期中胰島素受體親和力的改變是導致該現象的原因。De Pirro等[17]在8個月經周期規律的女性中發現，卵泡期胰島素與單核細胞結合力較黃體期增加。但Pedersen等[18]卻未發現胰島素與脂肪結合力在不同月經周期中的差別，提示結合后的缺陷可能也參與了不同月經時期糖代謝異常的發生。黃體期雌孕激素的改變影響了胰島素敏感性可能也是影響血糖控制的部分原因。Widom等[19]發現經前高血糖與黃體期較高的雌激素水平相關。但Spellacy等[20]在絕經前女性人群中評估單純雌激素對糖代謝的影響，發現糖耐量僅有輕度的改善，提示雌激素或雌激素類似物對糖代謝影響輕微。推測由于1型糖尿病患者胰島素與糖代謝之間反饋的缺失，雌激素對糖代謝即使很輕微的影響在1型糖尿病患者中也會被放大。孕激素由于劑量效力的不同似乎可以誘導不同程度的胰島素抵抗[21]。一些研究發現甲基炔諾酮比其它制劑對糖代謝影響更大，但給猴子喂食不同制劑孕激素，靜脈葡萄糖耐量并未發現顯著變化。基于月經周期中雌孕激素對血糖調節的可能作用，曾有學者提出可以給這類患者口服避孕藥治療。然而由于雌孕激素對糖代謝作用仍有諸多爭議，這個問題尚未達成共識。Spellacy[20]發現固定劑量口服避孕藥不能減少經前血糖波動，而Sacerdote等[14]用避孕藥治療1例1型糖尿病患者，HbA1c從12.4%降為9.7%。Lundm an[22]觀察了20例1型糖尿病患者，發現經前血糖較月經后顯著升高，發現經前情緒較差(提示經前綜合癥)與血糖波動、胰島素劑量頻繁調整相關。健康女性經前綜合征生理、心理癥狀與慢性炎癥狀態相關[23]。近期有學者發現健康女性卵泡期與黃體期相比，胃葡萄糖排空減緩，血糖、血漿GLP-1、胰島素、能量攝入降低，饑餓感下降[24]。

綜上所述，1型糖尿病與月經周期間存在相互關系。一方面，年輕的1型糖尿病患者容易出現月經異常，如經期延長、月經稀發等，而良好的血糖控制可以減少月經異常的發生。另一方面，1型糖尿病患者月經周期血糖變化具有異質性，部分患者存在經前高血糖，這些患者高糖狀態的葡萄糖處置率從卵泡期到黃體期逐漸下降。月經周期中影響血糖波動的因素應該是多方面的，除了可能的雌孕激素的改變，其它的激素如兒茶酚胺、皮質醇、生長激素、抑制素、雄激素，代謝底物如游離脂肪酸、酮體，運動，飲食，慢性炎癥狀態等都可能參與該時期血糖的波動。進一步研究月經不同時期各種激素的變化，闡明血糖升高的機制，有助于該時期血糖的合理控制。在此，建議糖尿病患者在經期前后注意監測血糖，調整生活與心情，酌情增減藥物，盡量將血糖控制平穩，減少急慢性并發癥的發生。

[1] So lom on CG, Hu FB, Dunaif A, et al. Menstrual cycle irregu larity and risk for future cardiovascu lar disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(5): 2013-2017.

[2] Snell-Bergeon JK, Dabelea D, Ogden LG, et al. Rep roductive history and horm onal birth contro l use are associated w ith coronary calcium progression in wom en w ith type 1 diabetes m ellitus[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(6): 2142-2148.

[3] Stro tm eyer ES, Steenkiste AR, Fo ley TP Jr, et al. Menstrual cycle differences between wom en w ith type 1 diabetes and wom en w ithout d iabetes[J]. Diabetes Care, 2003, 26(4): 1016-1021.

[4] Gaete X, Vivanco M, Eyzaguirre FC, et al. Menstrual cycle irregularities and their relationship w ith HbA1c and insulin dose in adolescents w ith type 1 d iabetes m ellitus[J]. Fertil Steril, 2010, 94(5): 1822-1826.

[5] Adcock CJ, Perry LA, Lindsell DR, et al. Menstrual irregu larities are more comm on in adolescents w ith type 1 diabetes: association w ith poor glycaem ic control and weight gain[J]. Diabet Med, 1994, 11(5): 465-470.

[6] Griffin ML, South SA, Yankov VI, et al. Insu lin-dependent d iabetes m ellitus and m enstrual dysfunction[J]. Ann Med, 1994, 26(5): 331-340.

[7] Bruning JC, Gautam D, Burks DJ, et al. Ro le of brain insulin recep tor in control of body weight and rep roduction[J]. Science, 2000, 289(5487): 2122-2125.

[8] Castellano JM, Navarro VM, Roa J, et al. Alterations in hypothalam ic KiSS-1 system in experimental diabetes: early changes and functional consequences[J]. Endocrinology, 2009, 150(2): 784-794.

[9] Prelevic GM, Wurzburger M I, Peric LA. The effect of residual beta cell activity on m enstruation and the reproductive horm one profile of insulindependent diabetics[J]. Arch Gyneco l Obstet, 1989, 244(4): 207-213.

[10] Chang AS, Dale AN, Mo ley KH. Maternal diabetes adversely affects p reovu latory oocyte m aturation, developm ent, and granu losa cell apop tosis[J]. Endocrino logy, 2005, 146(5): 2445-2453.

[11] Snajderova M, Martinek J, Ho rejsi J, et al. Prem enarcha l and postm enarchal girls w ith insulin-dependent diabetes m ellitus: ovarian and other organ-specific autoantibodies, m enstrual cycle[J]. J Pediatr Ado lesc Gyneco l, 1999, 12(4): 209-214.

[12] Poretsky L, Cataldo NA, Rosenw aks Z, et al. The insulin-related ovarian regulatory system in health and disease[J]. Endocr Rev, 1999, 20: 535-582.

[13] Cram er HI. The influence of m enstruation on carbohydrate tolerance in d iabetes m ellitus[J]. Can Med Assoc J, 1942, 47(1): 51-55.

[14] Sacerdote A, Bleiker SJ. Oral contracep tives abo lish luteal phase exacerbation of hyperg lycem ia in type I diabetes[J]. Diabetes Care, 1982, 5(6): 651-652.

[15] Barata DS, Adan LF, Netto EM, et al. The effect of the m enstrual cycle on g lucose contro l in w om en w ith type 1 diabetes evaluated using a continuous g lucose m onitoring system[J]. Diabetes Care, 2013, 36(5): e70.

[16] Go ldner WS, Kraus VL, Sivitz W I, et al. Cyclic changes in g lycem ia assessed by continuous glucose m onitoring system during multip le com p lete menstrual cycles in women w ith type 1 diabetes[J]. Diabetes Techno l Ther, 2004, 6(4): 473-480.

[17] De Pirro R, Fusco A, Berto li A, et al. Insu lin recep tors during the m enstrual cycle in norm al w om en[J]. Clin Endocrinol Metab, 1978, 47(6): 1387-1389.

[18] Pedersen O, Hjo llund E, Lindskov HO. Insu lin bind ing and action on fat cells from young healthy fem ales and m ales[J]. Am J Physiol, 1982, 243(2): E158-167.

[19] Widom B, Diam ond M, Sim onson D. Alterations in glucose m etabolism during m enstrual cycle in w om en w ith IDDM[J]. Diabetes Care, 1992, 15(2): 213-220.

[20] Sp e llacy WN, Buh i WC, Birk SA. The e ffec t o f estrogens on carbohydrate metabolism:glucose, insulin and grow th hormone studies on one hundred and seventy-one women ingesting premarin, mestranol, and ethinyl estradio l for six m on ths[J]. Am J Obstet Gynecol, 1972, 114(3): 378-392.

[21] M ishell DR Jr. Contracep tion[J]. N Engl JMed, 1989, 320(12): 777-787.

[22] Lundm an B, Asp lund K, Norberg A. Metabo lic control, food intake and m ood during the m enstrual cycle in patients w ith insu lin-dependent d iabetes[J]. In t J Nu rs Stud, 1994, 31(4): 391-401.

[23] Puder JJ, Blum CA, Mueller B, et al. Menstrual cycle sym p tom s are associated w ith changes in low-grade inflamm ation[J]. Eur J Clin Invest, 2006, 36(1): 58-64.

[24].Brennan IM, Feltrin KL, Nair NS, et al. Effects o f the phases of the m enstrual cycle on gastric em p tying, g lycem ia,p lasm a GLP-1 and insu lin, and energy intake in healthy lean w om en[J]. Am J Physio l Gastrointest Liver Physio l, 2009, 297(3): G602-610.