盜汗寧顆粒治療肺癆汗癥的療效分析

吳文飛， 李 俊， 張 青， 韓明權， 徐 瑛， 李玉平

（同濟大學附屬上海市肺科醫院，上海200433）

［臨 床］

盜汗寧顆粒治療肺癆汗癥的療效分析

吳文飛， 李 俊， 張 青， 韓明權， 徐 瑛， 李玉平*

（同濟大學附屬上海市肺科醫院，上海200433）

目的 探討盜汗寧顆粒 （黃芪、太子參、浮小麥、糯稻根等）對肺癆汗癥的療效。方法 采用隨機、盲法對照，經中醫辨證和基線評估，將132例患者在給予常規治療的基礎上隨機均分成兩組，類陰性模擬顆粒對照組和盜汗寧顆粒治療組，口服14 d后隨訪，運用四級標準法、視覺模擬評分法和積分評估法進行療效判定。結果 各種療效指標，如汗癥療效判定、汗出癥狀積分改變、汗出程度視覺模擬評分改變和癥候療效判定等治療組均顯著高于對照組（P＜0.01）。結論 盜汗寧顆粒能較顯著改善肺癆氣陰兩虛和肺衛不固病人盜汗、自汗癥狀。

盜汗寧顆粒；肺癆；汗證；臨床療效

肺癆主癥之一為盜汗，表現為寐中汗出津津，醒來自止；患者素體虛弱，往往并見自汗，表現為晝日時時汗出，動輒益甚。盜汗、自汗統稱為汗證。汗癥影響了患者的生活質量及水和電解質的平衡。經醫院醫學倫理委員會批準，2012年8月—2013年2月，我院對結核科收治的132例符合研究方案，簽署知情同意書，伴有盜汗、自汗的患者，進行了傳統特色中藥制劑盜汗寧顆粒治療肺癆

汗癥的臨床療效評價研究，取得較滿意的結果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有患者均為本院結核科收治的住院患者，簽署有知情同意書，符合本臨床試驗方案規定的診斷標準和納入標準的患者，按入組順序和隨機數字表隨機分為治療組和對照組，每組各66例。入組情況見表1、表2。所選病例均有不同程度的盜汗和/或自汗，伴有如身疲倦怠、乏力懶言、氣短氣促、腰膝酸軟、咽燥口干、五心煩熱、午后潮熱、顴紅、干咳無力、聲音嘶啞、大便干結、小便短少或易感冒、面色晄白等某些癥狀，符合中醫氣陰兩虛或肺衛不固證型。

表1 入組人口特征Tab.1 Demographics of controIand triaIgroups

表2 西醫臨床診斷結果 （合并癥）Tab.2 Resu Its of western medicaI cIinicaI diagnosis（comorbidities）

1.2 診斷與評分標準 根據盜汗寧顆粒組方，參照 《中醫病癥診斷療效標準》（中華人民共和國中醫藥行業標準ZY/T001.1—94），《中醫臨床診療術語——證候部分》 （中華人民共和國國家標準GB/T16751.2—1997）制定中醫癥候類型確立標準，以盜汗、自汗為主要癥狀，辯證為氣陰兩虛或肺衛不固型。

參考 《中藥新藥臨床研究指導原則 （試行）》等文獻，對癥狀和體征進行分級量化，按正常、輕度、中度和重度及主次癥不同評分，作為主癥的盜汗、自汗分值依次為0、3、6和9分，以癥候所呈現的其他癥狀為次癥計分值依次為0、1、2和3分。在臨床試驗開始時和服藥周期結束時各評估1次癥狀積分。

1.3 治療方法 用西藥對原發病證進行治療。試驗期間禁用含麻黃素制劑、M膽堿受體阻斷劑、解熱鎮痛藥等影響療效和安全性判定的藥物。治療組加服盜汗寧顆粒 （組方為黃芪、太子參、浮小麥、糯稻根、癟桃干、穞豆衣和大棗）每次1袋（20 g），一日2次，治療周期為14 d；對照組同法口服模擬盜汗寧近似陰性顆粒 （在盜汗寧顆粒中除去斂汗要藥浮小麥，糯稻根，癟桃干，其余藥味劑量減2/3，目的是為得到外觀、氣味、口感盡量一致的對照制劑）作盲法對照。兩種制劑外觀、規格與包裝一致，均由上海練塘藥業有限公司生產和供應。

1.4 療效評定 采用定性描述與計量評估相結合的方法，主要療效指標基于盜汗或自汗癥狀的消除程度，分為四級標準法［1］、積分評估法和視覺模擬評分法［2］3個標準；次要療效指標基于中醫證候積分，采用四級判斷標準［3］。

1.5 統計方法 所有研究數據用EpiData 3.1數據管理軟件雙人錄入、數據核查并導入到SAS 9.1統計學軟件進行分析。

計量指標兩組間比較用成組t檢驗 （組間進行方差齊性檢驗，方差不齊時進行校正的t檢驗），組內前后比較用配對t檢驗 （明顯偏離正態或不確定的用Wilcoxon符號秩檢驗）；定性資料兩組對比分析采用χ2檢驗 （包括連續校正和似然比χ2），Fisher精確概率法，Wilcoxon秩和檢驗；對基線不均衡數據采用Stratified Wilcoxon（Van-Elteren）法，以基線測量值為協變量，統計量為CMH行均值得分差值。兩分類指標的比較用四格表χ2檢驗，多分類無序資料用R×C列聯表χ2檢驗，多分類有序資料 （等級指標）的比較用秩和檢驗。

均采用雙側檢驗，P＜0.05為所檢驗的差別有統計學意義。

對基礎值進行均衡性分析時采用方差分析或χ2檢驗或非參數檢驗來比較人口學資料和其他基線指標。

有效性分析時采用優效性統計分析方法 （可信區間法）檢驗盜汗寧膠囊與對照物的有效率差的95%置信區間是否大于0，以評估其有效性。

2 結果

2.1 入組均衡性 在試驗前，人口學、中醫證候、病史病程、實驗室檢查和心電圖等指標兩組的比較無統計學差異，而涉及汗癥的評分兩組的比較有統計學差異 （P＜0.05）（見表3，實驗室檢查數據

分析略），治療組評分高于對照組 （見表4、表6），對此，將汗癥基線特征作為協變量進行分析，以排除組間不均衡性對療效的影響［3］。

表3 入組均衡性比較Tab.3 Com parison of baIance in two groups

2.2 統計數據集的選擇及脫落和依從性分析 試驗組和對照組入組的各66例中，應脫落或剔除的試驗組3例 （4.6%），對照組6例 （9.1%），采用χ2檢驗，兩組間脫落率的差異無統計學意義（P=0.300）；其中對照組中1例符合排除標準，不進入全數據集（Full analysis set，FAS）及安全性分析集（Safety set，SS），完成試驗方案的123例病例組成符合方案集（Per Protocol analysis set，PPS），未能完成全部臨床試驗觀察的病例資料，進行基線訪視結轉（Baseline observation carried forward，BOCF）［4］。限于篇幅，本文遵循保守原則選擇數據集報道數據。FAS中，平均依從性治療組為99.3%，對照組為98.8%，利用t檢驗進行比較，兩組的依從性無統計學差異 （P=0.501）。

2.3 有效性分析

2.3.1 主癥盜汗、自汗評分的比較 利用秩和檢驗分別對治療后盜汗、自汗評分進行比較，結果表明，治療后兩組間盜汗評分、自汗評分的差異均有顯著統計學意義 （P＜0.01）；為消除基線數據不均衡可能產生的偏移，利用Stratified Wilcoxon法對治療后兩組盜汗和自汗評分進行比較，結果顯示，兩組間盜汗評分、自汗評分的差異均有顯著統計學意義 （P＜0.01），治療后治療組的汗癥評分明顯低于對照組 （表4）。

利用秩和檢驗分別對兩組治療后盜汗評分、自汗評分與其基線的差值進行比較，結果見表5，表明治療后兩組間的差異均有顯著統計學意義 （P＜0.01），治療組評分減幅明顯比對照組大。

表4 治療前后兩組主癥評分的比較Tab.4 Comparision of grades for main signs and syptom s between two groups before and after treatment

表5 治療后兩組主癥評分與基線差值的比較 ［FAS（BOCF）］Tab.5 Com parison of difference between the two groups' main signs and symptoms scores and their baseIine［FAS（BOCF）］

利用符號秩檢驗分別對各時間點兩組的盜汗癥狀積分、自汗癥狀積分與基線進行自身的比較，結果治療后，治療組盜汗積分和自汗積分均從第3天起與基線 （第0天評分）就呈顯著統計學差異 （P＜0.01），而對照組則從第4天起有統計學差異 （P＜0.05）。各時間點盜汗積分見圖1，自汗積分見圖2。

圖1 兩組盜汗積分Fig.1 Two groups'accumu Iating scores for night sweating

圖2 兩組自汗積分Fig.2 Two groups'accumu Iating scores for spontaneous sweating

2.3.2 汗出程度視覺模擬評分的比較 分別利用秩和檢驗和Stratified Wilcoxon法對治療后兩組的汗出程度視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）進行比較，見表6，結果均顯示，治療后VAS在兩組間的差異有顯著統計學意義 （P＜0.01）。治療前治療組評分略高于對照組，治療后治療組汗癥視覺模擬評分明顯低于對照組。

表6 治療前后兩組汗出程度視覺模擬評分的比較Tab.6 Com parison of the two groups'degree of sweatingby VAS before and after treatment

利用秩和檢驗對治療后兩組汗出程度VAS與其基線VAS差值進行比較，結果表明，兩組間治療前后VAS差值的差異有顯著統計學意義 （P＜0.01），說明治療組在服用盜汗寧顆粒治療后汗出程度視覺模擬評分的降低較對照組顯著；利用符號秩檢驗分別對兩組VAS進行自身治療前后比較，結果顯示，兩組治療前后差異均有顯著統計學意義（P＜0.01）（表7）。

表7 治療后兩組汗出程度視覺模擬評分與基線的比較［FAS（BOCF）］Tab.7 Com parison of the two groups'degree of sweating by VAS and their baseIines［FAS（BOCF）］

2.3.3 證候總評分的比較 中醫證候總分為主癥和次癥評分的累積分，其中舌脈、脈像不記分。分別利用t檢驗和Stratified Wilcoxon方法對治療后兩組證候總評分進行比較。結果，證候總評分在兩組間的差異均有顯著統計學意義 （P＜0.01），治療

組證候總評分顯著低于對照組；利用t檢驗對治療后兩組證候總評分與其基線的差值進行比較，結果表明，兩組間的差異有顯著統計學意義 （P＜0.01），治療組證候總評分降低值顯著大于對照組；利用配對t檢驗對兩組證候總評分進行自身的前后比較，結果顯示，兩組證候總分與其基線差異均有統計學意義。

2.3.4 治療后兩組療效指標的比較 利用秩和檢驗對治療后兩組汗出癥療效指標、汗出癥狀積分改變情況、汗出程度視覺模擬評分改變情況及證候療效指標進行比較，結果表明，治療后上述指標兩組間的差異均有顯著統計學意義 （P＜0.01）（表8）。

2.3.5 優效性分析 將臨床痊愈、顯效和有效、或積/評分減少計為總有效，而無效、或者積/評分不變和積/評分增加計為總無效，各指標有效率統計結果見表9。進行χ2檢驗，結果表明，總有效率治療組高于對照組，兩組間差異均有顯著統計學意義 （P＜0.01）。計算四種療效指標有效率95%可信區間 （CI）及治療組與對照組有效率差的95%可信區間，結果從統計學意義上，按0.05的水準，可以認為治療組各療效指標的有效率均優于對照組。

表8 兩組療效指標的比較［FAS（BOCF）］Tab.8 Com parison of therapeutic effect between two groups［FAS（BOCF）］

表9 兩組療效判定［FAS（BOCF）］Tab.9 EvaIuation of rapeutic effects betw een two groups［FAS（BOCF）］

2.4 安全性分析 表10的結果表明，在2組均合并使用抗癆和抗感染等藥物的情況下，服用盜汗寧顆粒的治療組不良事件的發生率不比對照組高。

3 討論

盜汗寧顆粒是我院常用的傳統中成藥之一，臨床應用已有半個世紀，具有益氣固表、滋養肺陰的

功效，用于氣陰不足、肺衛不固者盜汗和自汗的治療。多年來本院用于呼吸系統疾病伴發的盜汗、自汗的對癥治療，均取得安全、良好的治療效果。為配合制劑再注冊申報，本院特進行了此項臨床評價研究。臨床試驗中對照藥的選擇、中醫的病證結合、證候量化標準的制定等諸如此類的問題是我們廣大中醫藥臨床研究工作者困惑的一些問題［5］。本研究在療效判定客觀化和對照藥選擇等方面做了探索，采用隨機、盲法、陰性對照的方法，為使對照用顆粒獲得與盜汗寧顆粒近似難辨的外觀和口感而保留了少量藥味。研究方案制定有包括中醫證候的診斷標準、納入標準，有主要療效指標標準、兼顧中醫證候的次要療效指標標準，并對癥狀進行了分級量化，采用了醫、患分別計分［6］的形式進行綜合療效評價，加強客觀評價與主觀感受評價。本研究運用適當的統計方法控制偏移，為盜汗寧顆粒治療盜汗、自汗癥的有效性提供了科學的論證。

表10 兩組不良事件發生情況比較 （SS）Tab.10 Com parison of adverse event between two groups（SS）

從本研究結果看，伴見于各種結核、感染的盜汗、自汗患者，隨著原發疾病治療有效時，異常汗出癥狀會有所改善甚或消失，但服用盜汗寧顆粒者起效時間更短、療效更好，而且安全性評價數據顯示，因治療原發疾病引發的藥物不良事件發生率，加服盜汗寧顆粒的治療組較未服盜汗寧顆粒的對照組低。因此，盜汗寧方為結核病異常汗出提供了積極有效安全的治療方法，彌補了西醫藥的不足，可改善肺癆氣陰不足、肺衛不固病人的癥狀，減輕患者痛苦，提高其生活質量，有利于抗癆治療的順利進行。

中醫學認為 “汗為心液”，氣陽不足，或營衛不和，致表衛不固，心血虧虛，心液不藏；陰虛火旺，或邪熱郁蒸，熱迫津液外溢等原因，導致陰陽失調，腠理不固，汗液外泄失常是形成自汗或盜汗的基本病機。如果肺病日久，耗傷肺氣，肺氣虛不能固表，入眠后，衛氣入里使表無護衛，肌表不固，陰液外泄，故見盜汗。脾為氣血生化之源，脾氣虛可導致肺氣虛，進而因衛氣不足而導致的盜汗。因有氣虛，此類盜汗多伴有自汗，兼見氣短乏力，神疲納差。中醫治療多汗根據病因病理采用不同方法，如調和營衛、補中益氣、健脾固表、滋陰降火、回陽斂陰等。本院 “盜汗寧”方，補氣、補陰、補血兼顧。方中，君藥為黃芪、太子參，能益氣健脾，固表止汗生津。其中黃芪最善補氣，助津液化生，又能益肺固衛，密腠理實表虛而止汗，對衛氣虛之盜汗、自汗均有作用，配以太子參，則既可制其升陽助火之弊，又可增補氣陰、生津斂汗、扶正補虛［7］；臣藥為浮小麥、糯稻根、癟桃干，可養陰、固澀、斂汗。浮小麥養心陰、益心氣、止虛汗、退虛熱，對結核病之骨蒸勞熱、盜汗自汗有良效［8］，常配糯稻根以增滋陰斂汗之效。癟桃干斂陰和營，對肺膿腫、敗血癥等不同疾病所致的盜汗及肺癆咯血，都有一定效果；佐使藥為穞豆衣、大棗，能補中益氣、健脾和營、平肝止汗、養血治臟燥。大棗是佐助良藥，有扶正、補益之功，常用于正氣虛、陰血不足。諸藥合用，共奏益氣固表，潛陽斂陰，生津潤肺，補脾健胃，平肝補腎，養血疏風，養心止汗之功。使氣陰心血得養，表固而正氣復，則汗止而虛熱退；使中氣健運，則津液自能上輸于肺，于是肺得其潤，胃得其養，改善心液不藏證盜汗或自汗，神疲氣短。

現代研究表明，黃芪和太子參有抗菌抗病毒、增強機體免疫能力、增強機體對有害刺激的預防能力等作用［9-11］；大棗也有免疫促進作用。實驗研究證明黃芪、大棗和糯稻根對肝損傷有保護作用［9，12-13］。本研究證實，中醫藥是對西醫藥治療有力的補充，可扶正固本，促進機體修復，改善結核病中毒癥狀、改善抗結核藥物對機體的損傷。

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Ana Iysis on Daohanning G ranu Ies in treating pu Imonary tubercu Iosis w ith hidrosis

WUWen-fei， LIJun， ZHANG Qing， HAN Ming-quan， XU Ying， LIYu-ping*

（Shanghai Pulmonary Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 200433，Ghina）

AIM To explore the clinical efficacy of Daohanning Granules（Astragali Radix，Pseudostellariae Radix，Tritici Levis Fructus，Oryzae Glutinosae Radix，etc.）in the treatment of hidrosis in phthisis.M ETHODS A randomized and double-blind clinical trialwas conducted among132 patients after traditional Chinesemedicine（TCM）syndrome differentiation and baseline assessment.The patientswere assigned into two groups on the basis of regular treatment，cases in Group A were given negative simulative Daohanning Granules，and subjects in Group B were dosed with Daohanning Granules.Follow-upswere done 14 days after the interference.The four-level standards，visual analogue scale（VAS）and scoring were applied to evaluating the therapeutic effects.RESULTS A variety of validity indices in evaluating the granules’efficacy（improving hidrosis syndrome，changes of sweating symptom score，VASon the degree of sweating and effects in TCM syndromesmodification）obtained from the trial group were significantly better than those in the control group（P＜0.01）.CONCLUSION Daohanning Granules are very effective in improving night sweating and spontaneous sweating of phthisis sufferers with deficiency of Qi-Yin and insecurity of lung-defense.

Daohanning Granules；pulmonary tuberculosis；hidrosis；clinical efficacy

R287

A

1001-1528（2015）11-2367-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.007

2015-03-18

上海申康醫院發展中心中醫驗方項目 （SHDC12012403）；上海市級醫院新興前沿技術聯合攻關項目 （2012）

吳文飛 （1964—），女，副主任藥師，從事中藥制劑質量標準、質控和療效評價研究。Tel：（021）65115006-3078，E-mail：wuwenfei2003@126.com

*通信作者：李玉平 （1964—），女，主任藥師，從事藥事管理、臨床藥學研究。Tel：（021）65115006-3079，E-mail：gracelyp@ 163.com