谷紅注射液中羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究

施笑暉， 唐映紅， 陳建真， 石森林， 何 昱

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053）

［制 劑］

谷紅注射液中羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究

施笑暉， 唐映紅， 陳建真， 石森林， 何 昱*

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053）

目的 研究谷紅注射液中羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，比較單體狀態(tài)與注射液中羥基紅花黃色素A藥代動(dòng)力學(xué)差異。方法 HPLC法測(cè)定經(jīng)尾靜脈注射給藥后大鼠血漿中羥基紅花黃色素A的濃度，運(yùn)用PKSolver2.0軟件擬合藥時(shí)曲線，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析。結(jié)果 羥基紅花黃色素A單體與谷紅注射液中羥基紅花黃色素A的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)α、β、t1/2α、t1/2β、G0、V、CL、AUC0-150、AUC0-inf分別為 （0.306 9±0.136 4）和（0.091 8±0.079 3）/m in，（0.016 4±0.003 1）和 （0.010 5±0.003 0）/min，（2.738 6±1.163 4）和 （22.020 0± 19.970 3）min，（43.819 9±8.607 7）和 （74.941 1±32.794 3）min，（21.309 8±2.957 3）和 （26.579 9±3.763 5）μg/mL，（0.098 1±0.013 5）和（0.078 6±0.010 7）L/kg，（0.003 4±0.000 5）和（0.001 2±0.000 2）（L/kg）/min，（567.774 4±66.149 7）和 （1 391.658 0±159.754 7）（min.μg）/mL，（625.723 0±96.292 6）和 （1 734.929 2± 222.467）（m in.μg）/mL。結(jié)論 與羥基紅花黃色素A單體比較，谷紅注射液中羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的AUC明顯增大。

谷紅注射液；羥基紅花黃色素A；高效液相色譜法；藥動(dòng)學(xué)

谷紅注射液是由乙酰谷酰胺和紅花提取物制成的滅菌水溶液，臨床上常用于治療腦出血、腦梗死、血管性認(rèn)知障礙、糖尿病周圍神經(jīng)病變及心絞痛等疾病［1-5］。乙酰谷酰胺通過血-腦脊液屏障后分

解為γ-氨基丁酸 （GABA）和谷氨酸，能保護(hù)神經(jīng)，改善神經(jīng)細(xì)胞代謝，改善腦功能等，在腦缺血和神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中有著重要的神經(jīng)保護(hù)作用。紅花提取液含有紅花苷類和紅花黃色素等有效成分，羥基紅花黃色素A（hydroxysafflor yellow A，HSYA）是其中最主要的水溶性成分，具有降壓、保護(hù)心肌、抗氧化、抗腫瘤、抗炎等作用，對(duì)心腦血管疾病有良好的治療效果［6-10］。

紅花中羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究已有相關(guān)文獻(xiàn)［11-14］報(bào)道，但未見其在谷紅注射液中的藥動(dòng)學(xué)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)通過靜脈注射給藥，探討谷紅注射液中羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的變化情況，并與羥基紅花黃色素A單體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，嘗試闡明谷紅注射液的作用機(jī)制，為臨床用藥提供依據(jù)，也為中西藥合用制劑的研究奠定基礎(chǔ)。

1 試藥與儀器

1.1 試藥 谷紅注射液 （通化谷紅制藥有限公司，批號(hào)20120807）；羥基紅花黃色素A對(duì)照品（上海源葉生物科技有限公司，批號(hào)Z01010BA13）；內(nèi)標(biāo)核黃素對(duì)照品 （貴州迪大生物科技有限責(zé)任公司，批號(hào)GZDD-0110）；肝素鈉（上海伯奧生物科技有限公司，批號(hào)130801）；甲醇 （色譜純，美國(guó)TEDIA公司，批號(hào)12105038）；乙腈 （色譜純，美國(guó) TEDIA公司，批號(hào)12085004）；磷酸為分析純，水為 Millipore超純水。

1.2 儀器 Agilent1260高效液相色譜儀，包括G1316A柱溫箱，G1329B自動(dòng)進(jìn)樣器，G1311C四元泵，G1314FVWD檢測(cè)器（美國(guó)Agilent公司）；XW-80A旋渦混合儀 （江蘇江東精密儀器有限公司）；TG16-WS臺(tái)式高速離心機(jī) （湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司）；AL104電子天平 （上海梅特勒-托利多儀器有限公司）；NDK-200-1氮吹儀 （上海皓莊儀器有限公司）。

1.3 動(dòng)物 SD雄性大鼠，體質(zhì)量為 （240±20）g，浙江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件 Alltech Alltima-C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5μm），Alltech Alltima-C18保護(hù)柱（4.6mm×12.5mm，5μm）；流動(dòng)相為乙腈-0.1%磷酸 （15：85）；體積流量1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)403 nm；柱溫30℃；進(jìn)樣量20μL。

2.2 溶液的配制

2.2.1 羥基紅花黃色素A對(duì)照品貯備液 精密稱取羥基紅花黃色素A對(duì)照品5.0 mg，用25%甲醇液溶解并定容至10 mL量瓶中，得質(zhì)量濃度為0.50 mg/mL的羥基紅花黃色素A對(duì)照品貯備液，置于-20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

2.2.2 內(nèi)標(biāo)核黃素對(duì)照品溶液 精密稱取核黃素對(duì)照品5.0 mg，置于100 m L量瓶中，用5.0 mL 10%乙酸溶液溶解，再加入50%甲醇液定容至刻度，得質(zhì)量濃度為0.05 mg/mL的內(nèi)標(biāo)核黃素對(duì)照品溶液，-20℃保存。

2.2.3 注射用羥基紅花黃色素A單體溶液的配制精密稱取羥基紅花黃色素A對(duì)照品5.0 mg，置10 mL量瓶中，加生理鹽水溶解并定容至刻度，得到質(zhì)量濃度為0.50 mg/m L的注射用羥基紅花黃色素A單體溶液。

2.3 給藥方案及樣品采集 雄性SD大鼠12只，分成A、B兩組，給藥前禁食12 h，可自由飲水。根據(jù)臨床給藥劑量換算和谷紅注射液中羥基紅花黃色素A的質(zhì)量濃度（0.410 mg/mL），A組大鼠按0.5 mL/100 g的劑量尾靜脈注射谷紅注射液，B組大鼠按0.41 mL/100 g的劑量尾靜脈注射羥基紅花黃色素A單體溶液。各組大鼠設(shè)12個(gè)采血點(diǎn)，分別于給藥后2、5、10、15、20、30、45、60、75、90、120、150 min眼眶靜脈叢采血0.5 mL，置于EP管中，用肝素抗凝。4℃靜置30 min，以7 000 r/min離心10 min，精密吸取血漿150μL，-20℃保存待測(cè)。

2.4 血樣處理 精密吸取血漿150μL置于EP管中，加50μL內(nèi)標(biāo)核黃素溶液渦旋30 s。再加入450μL甲醇并渦旋1 min，12 000 r/min離心10 min。吸取上清液，置于氮吹儀下?lián)]干溶劑，殘?jiān)?50μL 25%甲醇液復(fù)溶，再渦旋1 min，12 000 r/min離心10 min，取上清液進(jìn)高效液相檢測(cè)。

2.5 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析 采用PKSolver 2.0軟件分別對(duì)兩個(gè)給藥組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度進(jìn)行分析處理，得到相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。兩組間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異用SPSS 17.0軟件通過兩獨(dú)立樣本t-檢驗(yàn)進(jìn)行比較。

2.6 測(cè)定方法的建立

2.6.1 方法的專屬性 空白血漿、空白血漿加內(nèi)標(biāo)和羥基紅花黃色素A對(duì)照品溶液、谷紅注射液給藥后血漿樣品加內(nèi)標(biāo)溶液以及羥基紅花黃色素A單體溶液給藥后血漿樣品加內(nèi)標(biāo)溶液的色譜圖見圖1，羥基紅花黃色素A峰保留時(shí)間約7.5 min，內(nèi)

標(biāo)液的峰保留時(shí)間約10.2 min，在所選擇的色譜條件下，羥基紅花黃色素A與內(nèi)標(biāo)和血漿中的其他組分獲得了良好的分離。

圖1 空白血漿（A）、空白血漿加12.50μg/m L羥基紅花黃色素A及0.05 mg/m L內(nèi)標(biāo)液（B）、谷紅注射液給藥60 m in后血漿樣品加內(nèi)標(biāo)液 （C）、羥基紅花黃色素A單體溶液給藥60 m in后血漿樣品加內(nèi)標(biāo)液 （D）色譜圖Fig.1 Chromatograms of b Iank p Iasma（A），b Iank p Iasma with 12.50μg/m L HSYA and 0.05 mg/m L internaIstandard（B），60 m in p Iasma sam p Ie after intravenous HSYA and internaIstandard（C），60 m in p Iasma sam p Ie after intravenous Guhong Injection and internaIstandard（D）

2.6.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密吸取羥基紅花黃色素A對(duì)照品貯備液適量，用25%甲醇液配制一系列羥基紅花黃色素A對(duì)照品溶液，質(zhì)量濃度分別為50.00、25.00、12.50、6.25、3.12、1.56、0.78、0.39μg/mL。精密吸取150μL空白血漿，分別加入50μL上述系列羥基紅花黃色素A對(duì)照品溶液及50μL內(nèi)標(biāo)液，按 “2.4”項(xiàng)操作進(jìn)行血樣處理，制得一系列羥基紅花黃色素A質(zhì)量濃度為16.67、8.34、4.17、2.08、1.04、0.52、0.26、0.13μg/mL的含藥血漿，再按 “2.1”項(xiàng)色譜條件操作。以血漿中羥基紅花黃色素A的質(zhì)量濃度X為橫坐標(biāo)，羥基紅花黃色素A峰面積值 （AHSYA）與內(nèi)標(biāo)峰面積值 （A內(nèi)標(biāo)）的比值Y為縱坐標(biāo)，得回歸方程為Y=0.029 5X+0.004 3（n=8），r= 0.999 6。結(jié)果表明血漿中羥基紅花黃色素A質(zhì)量濃度在0.13～16.67μg/mL范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。

2.6.3 精密度與準(zhǔn)確度考察 精密吸取羥基紅花黃色素A對(duì)照品貯備液適量，用25%甲醇液配制質(zhì)量濃度分別為50.00、6.25、0.78μg/mL的羥基

紅花黃色素A對(duì)照品溶液。精密吸取150μL空白血漿，分別加入50μL上述3種羥基紅花黃色素A對(duì)照品溶液及50μL內(nèi)標(biāo)液，按 “2.4”項(xiàng)進(jìn)行血樣處理，制備血藥質(zhì)量濃度分別為16.67、2.08、0.26μg/mL的高、中、低3個(gè)質(zhì)量檢測(cè)樣品各5份，在 “2.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定。將樣品與內(nèi)標(biāo)峰面積比代入上述回歸方程，得到相應(yīng)的質(zhì)量濃度，從而求得血漿中羥基紅花黃色素A日內(nèi)、日間精密度與準(zhǔn)確度，結(jié)果見表1。

表1 羥基紅花黃色素A在血漿中日內(nèi)、日間精密度與準(zhǔn)確度的測(cè)定Tab.1 Determ ination of intraday and interday p Iasm atic HSYA precision and accuracy

表1 羥基紅花黃色素A在血漿中日內(nèi)、日間精密度與準(zhǔn)確度的測(cè)定Tab.1 Determ ination of intraday and interday p Iasm atic HSYA precision and accuracy

實(shí)際血藥濃度/（μg.mL-1日間（n=3）血藥濃度/（μg.mL-1） 精密度RSD/% 準(zhǔn)確度/% 血藥濃度/（μg.m L-1） 精密度RSD/% 準(zhǔn)確度/日內(nèi)（n=5））% 16.67 16.88±1.11 6.5 101.3 17.17±0.67 3.9 102.9 2.08 2.38±0.07 2.9 114.4 2.19±0.20 9.1 105.3 0.26 0.28±0.02 8.6 107.7 0.25±0.03 10.9 96.2

2.6.4 提取回收率計(jì)算 按 “2.6.3”項(xiàng)精密度考察項(xiàng)下方法配制高、中、低3個(gè)質(zhì)量濃度的質(zhì)量檢測(cè)樣品各5份，按 “2.1”項(xiàng)色譜條件進(jìn)樣測(cè)定。另外，取相應(yīng)質(zhì)量濃度的羥基紅花黃色素A對(duì)照品和內(nèi)標(biāo)液配成上述高、中、低3個(gè)質(zhì)量濃度的羥基紅花黃色素A溶液進(jìn)樣測(cè)定。羥基紅花黃色素A高、中、低3個(gè)質(zhì)量濃度溶液的提取回收率依次為 （87.6±4.7）%、 （85.6±2.9）%、 （97.6± 1.2）%；RSD分別為5.4%、3.3%、1.2%。

2.6.5 穩(wěn)定性考察 精密吸取羥基紅花黃色素A對(duì)照品貯備液適量，用25%甲醇液配制質(zhì)量濃度分別為50.00、6.25、0.78μg/mL的羥基紅花黃色素A對(duì)照品溶液，加入150μL空白血漿配制羥基紅花黃色素A高、中、低3個(gè)質(zhì)量濃度的血漿樣品，分別在室溫放置4 h、-20℃凍存1周、凍-融化循環(huán)3次及甲醇復(fù)溶后室溫放置4 h條件下，分別按 “2.4”項(xiàng)操作進(jìn)行血樣處理，然后測(cè)定含有量。結(jié)果RSD均小于10%，表明在上述條件下，羥基紅花黃色素A血漿樣品穩(wěn)定性良好。

2.7 藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果 谷紅注射液、羥基紅花黃色素A單體溶液分別給藥后，測(cè)得各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血藥濃度，以對(duì)數(shù)血藥濃度對(duì)時(shí)間作圖，得相應(yīng)的藥時(shí)曲線圖，見圖2。觀察給藥后羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的藥時(shí)曲線圖，初步判斷羥基紅花黃色素A在谷紅注射液和羥基紅花黃色素A單體溶液中的代謝均屬于二室模型。用PKSolver 2.0軟件進(jìn)行靜脈注射二室模型擬合，得到羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，見表2。結(jié)果顯示，羥基紅花黃色素A單體溶液給藥的藥動(dòng)學(xué)結(jié)果與文獻(xiàn)［14］報(bào)道相近；谷紅注射液和羥基紅花黃色素A單體溶液給藥后，羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如 α、β、t1/2α、 t1/2β、G0、V均無顯著性差異 （P＞0.05），但與羥基紅花黃色素A單體溶液給藥比較，谷紅注射液給藥組的總體清除率 （CL）明顯減小 （P＜0.05），血藥濃度-時(shí)間曲線下面積 （AUC）顯著增大（P＜0.01）。

圖2 羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線Fig.2 HSYA b Iood concentration-time curve in rats

表2 羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tab.2 Main pharmacokinetics parameters of HSYA in rats

表2 羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tab.2 Main pharmacokinetics parameters of HSYA in rats

注：與羥基紅花黃色素A單體溶液比較，*P＜0.05，**P＜0.01

谷紅注射液α min-1藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 單位 羥基紅花黃色素A單體溶液0.306 9±0.136 4 0.091 8±0.079 3 β min-1 0.016 4±0.003 1 0.010 5±0.003 0 t1/2α min 2.738 6±1.163 4 22.020 0±19.970 3 t1/2β min 43.819 9±8.607 7 74.941 1±32.794 3 G0 μg/mL 21.3098±2.957 3 26.579 9±3.763 5 V L/kg 0.098 1±0.013 5 0.078 6±0.010 7 CL （L/kg）/min 0.003 4±0.000 5 0.001 2±0.0002*AUC0-150（min.μg）/mL 567.774 4±66.149 7 1 391.658 0±159.754 7**AUC0-inf（min.μg）/mL 625.723 0±96.292 6 1 734.929 2±222.467 0**

3 討論

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［15-16］，分別用乙腈-含0.5%

三乙胺的1%冰醋酸溶液 （9：91）和乙腈-0.1%磷酸 （15：85）為流動(dòng)相進(jìn)行血漿中羥基紅花黃色素A的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)以乙腈-0.1%磷酸 （15：85）為流動(dòng)相時(shí)，羥基紅花黃色素A峰與內(nèi)標(biāo)核黃素峰以及血漿中物質(zhì)峰分離較好，且保留時(shí)間短，最終被確定用作本實(shí)驗(yàn)的流動(dòng)相。

根據(jù)臨床給藥劑量換算，首先確定谷紅注射液的尾靜脈注射劑量為0.5 mL/100 g。HPLC測(cè)得谷紅注射液中羥基紅花黃色素A質(zhì)量濃度分別為0.408、0.412、0.409 mg/m L，取平均值0.410 mg/mL作為谷紅注射液中羥基紅花黃色素A的質(zhì)量濃度。為使注射到大鼠體內(nèi)的羥基紅花黃色素A量與谷紅注射液的相等，確定羥基紅花黃色素A單體溶液（0.5 mg/mL）的尾靜脈注射劑量為0.41 mL/100 g。

羥基紅花黃色素A的血漿蛋白結(jié)合率較高［17］，為保證提取回收率，需要選擇合適的試劑及方法進(jìn)行血樣處理。分別用25%、50%、100%的甲醇液對(duì)經(jīng)氮吹處理后的樣品進(jìn)行復(fù)溶，發(fā)現(xiàn)3種體積分?jǐn)?shù)的甲醇液對(duì)羥基紅花黃色素A有較大的影響，25%甲醇液復(fù)溶后進(jìn)高效液相測(cè)得的羥基紅花黃色素A峰面積分別是50%和100%的甲醇液復(fù)溶處理后的1.3和5.3倍，最終選擇用25%甲醇液進(jìn)行復(fù)溶。

藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與羥基紅花黃色素A單體溶液給藥比較，谷紅注射液給藥組的總體清除率（CL）明顯減小 （P＜0.05），血藥濃度-時(shí)間曲線下面積 （AUC）顯著增大 （P＜0.01），說明谷紅注射液中羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的消除有所延長(zhǎng)，生物利用度得到提高。推測(cè)谷紅注射液中的其他組分如乙酰谷酰胺 （在谷紅注射液中含有量較高，達(dá)30 mg/mL）或紅花中其他組分對(duì)羥基紅花黃色素A藥效的發(fā)揮起到一定的促進(jìn)作用。

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Pharm acokinetics of hydroxysaffIor yeIIow A in Guhong Injection in rats

SHIXiao-hui， TANG Ying-hong， CHEN Jian-zhen， SHISen-Lin， HE Yu*

（Zhejiang Ghinese Medical University，Hangzhou 310053，Ghina）

AIM To study the pharmacokinetics characters of hydroxysafflor yellow A（HSYA）in Guhong Injection in rats and compare its pharmacokinetics difference with HSYA monomer.METHODS After intravenous injection，the concentration of HSYA in rat plasmawas determined by HPLC.The concentration-time curve was fitted with PKSolver 2.0 software to analyze the pharmacokinetics parameters.RESULTS Themain pharmacokinetics parameters ofα，β，t1/2α，t1/2β，G0，V，CL，AUC0-150，AUC0-infwere（0.306 9±0.136 4）and（0.091 8± 0.079 3）/min，（0.016 4±0.003 1）and（0.010 5±0.003 0）/min，（2.738 6±1.163 4）and（22.020 0± 19.970 3）min，（43.819 9±8.607 7）and（74.941 1±32.794 3）min，（21.309 8±2.957 3）and（26.579 9 ±3.763 5）μg/mL，（0.098 1±0.013 5）and（0.078 6±0.010 7）L/kg，（0.003 4±0.000 5）and（0.001 2 ±0.000 2） （L/kg）/min，（567.774 4±66.149 7）and（1 391.658 0±159.754 7）（min.μg）/mL，（625.723 0±96.292 6）and（1 734.929 2±222.467）（min.μg）/mL，respectively.CONCLUSION Compared with HSYA monomer，the AUC of HSYA in Guhong Injection in rats increases significantly.

Guhong Injection；hydroxysafflor yellow A（HSYA）；HPLC；pharmacokinetics

R969.1

A

1001-1528（2015）11-2387-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.11.011

2015-01-29

國(guó)家自然科學(xué)基金 （81373898）；浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)工程項(xiàng)目 （2014）

施笑暉 （1991—），女，碩士生。Tel：15990032743，E-mail：595256973@qq.com

*通信作者：何 昱 （1974—），女，博士，教授，從事中藥及其制劑的質(zhì)量控制研究。Tel：（0571）86613657，E-mail：heyu0923@ hotmail.com