膿毒癥休克患者抗感染治療策略及用藥分析*

張秀紅，錢 俊

南京醫科大學附屬無錫市人民醫院,無錫 214023

膿毒癥休克患者抗感染治療策略及用藥分析*

張秀紅，錢 俊

南京醫科大學附屬無錫市人民醫院,無錫 214023

膿毒癥休克的抗感染治療策略包括控制感染源、早期有效的抗菌藥物治療、降階梯治療、目標性治療及根據抗菌藥物藥代動力學、藥效學特點優化抗菌藥物給藥方案。臨床藥師在重癥患者治療過程中應發揮專業特長。本文結合1例膿毒癥休克合并急性腎功能不全患者的美羅培南給藥方案的調整為例，佐證藥師建議采用縮短給藥間隔以及兩步滴定法給藥，使治療取得良好效果，患者病情明顯好轉出院。

膿毒癥休克；抗感染治療；案例分析；臨床藥師

嚴重膿毒癥與膿毒癥休克是內外科危重患者常見的并發癥，嚴重膿毒癥患者病死率高達30%～60%，發病率為11%～15%，并且每年以1.5%的速度增加[1]。早期合理抗感染治療能極大地提高患者生存率，參照《2012年嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南》[2]，綜合膿毒癥抗感染治療策略包括：①控制感染源：尋找感染源和早期清創引流是根本性的病因治療手段。診斷特定解剖部位的感染，要求在感染源出現后盡可能迅速作出診斷或排除，且盡可能在確診后12 h內對感染灶進行干預控制（1C級）。②早期有效的抗菌藥物治療：一旦確診，應立即留取標本，并在1 h內靜脈給予抗菌藥物治療。早期使用廣譜抗菌藥物，依據膿毒癥可能感染灶，對所有可能的病原體（細菌和/或真菌、或病毒）給予一個或多個有效的、組織內有足夠滲透濃度的藥物（1B級）。③降階梯治療：每天應重新評估抗菌藥物治療方案，明確潛在降階梯可能（1B級）。④目標性治療：根據微生物培養和藥敏臨床反應來評估療效，判斷是否調整抗菌藥物，實現目標性治療。⑤根據抗菌藥物藥代動力學（pharmacokinetics，PK）/藥效學（pharmacodynamics，PD）特點，優化抗菌藥物給藥方案：膿毒癥休克是一個復雜的臨床綜合征，其病理生理的變化影響抗菌藥物PK/PD的變化，因此在制定膿毒癥患者的給藥方案時須與危重患者潛在的病理生理學變化相適應，才能優化抗菌藥物治療，以提高膿毒癥的臨床治愈率。抗菌藥物PK/PD理論的臨床應用，可發揮臨床藥師的專長。本文結合1例膿毒癥休克合并急性腎功能不全患者使用美羅培南期間給藥方案的調整為例，進行總結分析。

膿毒癥休克是嚴重感染，需給予充足劑量的抗菌藥物；而腎功能不全時為避免腎臟毒性，抗菌藥物劑量又需控制在適宜的范圍。如何在適宜的劑量范圍內調整輸液方案，達到滿意的治療效果，這使得抗菌藥物的使用變得更為復雜。抗菌藥物療效與PK/PD有關，美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，評價其療效的PK/PD指標為血藥濃度超過細菌最低抑菌濃度 （minimum inhibitory concentration，MIC）的時間，即T＞MIC，延長輸注時間是增加T＞MIC的有效手段之一。Dulhunty JM等[3]在一項多中心隨機雙盲對照試驗中，比較了嚴重膿毒癥患者應用美羅培南、哌拉西林他唑巴坦及替卡西林克拉維酸鉀持續輸注和間斷輸注的PK/PD，發現血藥濃度超過MIC的患者比例分別為82%和29%，差異有統計學意義。

1 病史資料

患者男性，46歲，身高1.72 m，體重106 kg。因“腹脹、發熱3天，腹痛、腹瀉1天伴暈厥1次”入院。查體：T 40.2℃，P 155次/分，R 27次/分，BP 92/57 mmHg。神志清，精神萎靡，兩肺呼吸音粗，未聞及羅音，心率135次/分，節律齊，無雜音。上腹輕壓痛，無反跳痛，Murphy’s征陰性，腸鳴音不亢進，移動性濁音（-）。雙下肢無水腫。血常規：白細胞9.2×109/L，中性細胞百分比94.5%，紅細胞4.3×1012/ L，血紅蛋白138 g·L-1，血小板43×109/L，血涂片見血小板大小不一，可見中性粒細胞核左移。腎功能：尿素氮11.0 mmol·L-1，肌酐358 μmol·L-1。胸腹部CT：膽囊結石，余未見明顯異常。入院診斷：膿毒癥休克，急性腎功能不全。

2 治療過程

患者入院后給予美羅培南0.5 g q8h聯合左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g qd抗感染、乳酸鈉林格注射液液體復蘇、烏司他丁抗炎等藥物治療，同時行連續性腎臟替代治療 （continuous renal replace-ment therapy，CRRT）。第2天：患者精神萎靡，體溫37.5℃，血常規：白細胞19.2×109/L，較入院時明顯升高，加用利奈唑胺抗感染。第3天：患者體溫36.2℃，血小板降至20×109/L，停用利奈唑胺，予重組人血小板生成素注射液升血小板，并停止CRRT治療。第4天：患者出現畏寒、發熱，體溫最高38.4℃，醫師考慮抗感染療效欠佳，將美羅培南加量至1.0 g ivgtt q8h。第5天：患者體溫正常，炎癥指標較前降低，白細胞14.0×109/L，中性細胞百分比69.8%，停用左氧氟沙星。腎功能：肌酐264 μmol·L-1，肌酐清除率為46.42 mL·min-1。臨床藥師查閱文獻資料，建議美羅培南用量用法調整為0.5 g靜脈泵入q6h，維持3 h，其中0.125 g/0.5 h、0.375 g/2.5 h；醫師采納。第6天：血培養：大腸埃希菌，ESBLs確診試驗（+），美羅培南敏感，繼續予美羅培南抗感染治療。血常規：血小板99×109/L，停用重組人血小板生成素注射液。第9～13天患者體溫平穩，炎癥指標逐漸降低，血培養結果陰性。第17天：患者主訴無不適，炎癥指標、腎功能基本恢復正常，病情明顯好轉，出院。

3 討 論

3.1 美羅培南的劑量調整

美羅培南為水溶性藥物，主要以原型經腎排泄，說明書推薦對于肌酐清除率小于50 mL·min-1的腎功能不全患者，應采取減少給藥劑量或延長給藥間隔等措施。根據 《桑福德抗微生物治療指南》（41版）[4]，肌酐清除率為30～50 mL·min-1時推薦美羅培南劑量為1g q12h。患者急性腎功能不全（第5天：肌酐264 μmol·L-1，肌酐清除率為46.4 mL·min-1），美羅培南劑量3 g·d-1可能會引起藥物蓄積，誘發癲癇、肝功能異常等相關不良反應風險增加。因此，臨床藥師建議將美羅培南劑量調整為2 g·d-1。

3.2 美羅培南的輸注方法調整

3.2.1 美羅培南持續滴注的穩定性 美羅培南藥物代謝半衰期短，為了達到最大的T＞MIC，有人提出了24 h持續點滴法[5]，從而最大限度地提高%T＞MIC的比值，但該藥在室溫下穩定性較差，故此法在臨床的應用受到限制。Berthoin等[6]對美羅培南穩定性進行考察，4%的美羅培南溶液在25℃室溫下隨時間的延長而分解增加，在37℃的環境下24 h分解超過50%，實驗表明，美羅培南持續滴注4～6 h的給藥方案值得推薦。

3.2.2 美羅培南輸注方法的選擇 美羅培南傳統給藥方式為靜脈輸注30 min，可以在最短時間內達到峰濃度（Cmax）；而美羅培南藥物清除半衰期短，血藥濃度很快低于MIC值，使%T＞MIC的比值不高。

延長輸注法[7]，即把單次藥物以恒速在3 h內輸注完，其延長了血藥濃度維持在抗菌藥物對致病菌的最低抑菌濃度以上的時間 （%T＞MIC）的比值。Dandekar等[8]在健康受試者中比較了美羅培南靜脈輸注30 min和3 h的PK/PD，發現在MIC為4 mg· L-1時，30 min輸注500 mg的%T＞MIC分別占給藥間隔的30%和58%；延長靜脈輸注時間至3 h，則% T＞MIC分別提高到43%和73%。

優化兩步點滴法[9]，第一步，以恒速30 min內把單次劑量中的一部分藥物快速滴注完，使血藥濃度盡快達到Cmax，使藥物快速產生殺菌效果；第二步，把單次劑量的剩余部分藥物以恒速在3～4 h內持續緩慢滴注，使血藥濃度盡可能長時間維持在細菌MIC值之上，從而最大限度地發揮藥物的殺菌效果。

該患者膿毒癥休克，早期給予適當和充足劑量的抗菌藥物是治療的關鍵，但3 h延長輸注法對重癥患者而言，因為其降低了Cmax及延緩了達峰時間（Tmax），早期殺菌效果并不佳。但美羅培南優化兩步點滴法中點滴模型不同，其PK/PD參數也可能存在差異。研究發現[10]，1 g美羅培南分別按0.25 g/0.5 h+ 0.75 g/2.5 h和0.5 g/0.5 h+0.5 g/2.5 h的點滴模型給藥，前者的%T＞MIC大于后者，在臨床上1 g劑量的美羅培南可以采用0.25 g/0.5 h+0.75 g/2.5 h的點滴方法抗感染。此時，兩步點滴法中第一步與第二步劑量比為1∶3。

另外，縮短給藥間隔也是提高美羅培南T＞MIC的策略之一。綜合考慮，臨床藥師建議美羅培南輸注方法調整為3 h優化兩步點滴法，0.5 g靜脈泵入q6h，維持3 h，分別為0.125 g/0.5 h+0.375 g/2.5 h；既使藥物盡快達到Cmax，又使T＞MIC的延長時間基本不變。醫師采納藥師建議，治療取得良好效果，患者病情明顯好轉，出院。

4 結 語

膿毒癥休克的抗感染治療策略包括控制感染源、早期有效的抗菌藥物治療、降階梯治療、目標性治療及根據抗菌藥物藥代動力學、藥效學特點優化抗菌藥物給藥方案。臨床藥師在重癥患者治療過程中應發揮專業特長，找準切入點才能更好的為臨床服務。

在該例患者的治療過程中，藥師針對患者膿毒癥休克和急性腎功能不全的病理生理狀況，結合實驗室檢查結果，根據美羅培南PK/PD、靜脈輸注的循證醫學依據，就美羅培南給藥劑量、靜脈輸注方法、給藥間隔等與醫師溝通，提出調整建議；學會如何協助醫師制訂安全、有效的個體化治療方案；同時，也體會到在重癥感染治療過程中需要藥師深刻掌握藥物的特性和最新研究進展，才能真正融入到治療團隊之中、提高藥物治療的安全性和有效性。

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Antimicrobial Therapy and Case Analysis in Patients with Sepsis Shock*

ZHANG Xiu-hong,QIAN Jun
Wuxi People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi 214023

Antimicrobial therapy in patients with sepsis shock include infection source control,early and effective anti-infection therapy,de-escalation therapy,targeted therapy and optimizing dosing regimen ofantibioticsbased on the principle ofPK/PD.Clinicalpharmacistsshould help doctorsformulate individualdosageregimensforseverepatientswith theirspecialized knowledge.Pharmacistsassisted physicians to adjust the meropenem regimens for a patient with sepsis shock complicating with acute renal insufficiency through two-step infusion therapy and shorter dosing interval.Clinical physicians adopted the advice provided by pharmacists,and the patient experienced the treatment process smoothly and was improved greatly to leave hospital.

Sepsis shock;Antimicrobial therapy;Case analysis;Clinical pharmacist

R969.3

A

1673-7806（2015）02-188-03

無錫市醫院管理中心2013年藥學基金資助項目（YGZXY1308）

張秀紅，女，副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學Tel:0510-85351952 E-mail:wxzhxh@sina.com

2014-10-19

2014-12-25