2014版NOF防治骨質疏松癥臨床指南解讀

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院內分泌科 衛生部內分泌重點實驗室 孔晶 王鷗 邢小平

骨質疏松癥(Osteoporosis，OP)是一種以骨量低下、骨微結構破壞，骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病。第三次美國健康及營養調查數據[1](National Health and Nutrition Examination Survey Ⅲ，NHANES Ⅲ)顯示，超過990萬美國人患骨質疏松癥，約有4310萬美國人患骨量減少。每2位白人女性中就有1位一生中發生過骨質疏松性骨折，男性為每5人中有1位患骨質疏松性骨折[2]。隨著人類壽命延長和老齡化社會的到來，骨質疏松癥已成為全球健康問題，中國也不例外。北京等地區基于影像學的流行病學調查[3]顯示，50歲以上婦女脊柱骨折的患病率為15%，相當于每7位50歲以上婦女中就有1位發生過脊柱骨折。骨質疏松性骨折會導致病殘率和死亡率的增加。如發生髖部骨折后1年內死亡率超過未發生髖部骨折的8.4%～36%[4]。雖然椎體骨折的死亡率較低，但也會給患者帶來疼痛、殘疾、畸形等負擔。治療骨質疏松性骨折需要投入巨大的人力和財力，造成沉重的家庭、社會和經濟負擔。然而，盡早預防可以避免骨質疏松性骨折，即使發生過骨折，當采取治療后也可以有效降低再次骨折的風險。因此，提高對骨質疏松癥的認識，尤其做到早期診斷、及時預測骨折風險并采取規范的防治措施十分重要。

2 0 1 4 年4 月，美國骨質疏松基金會(National Osteoporosis Foundation，NOF)發布了新版預防和治療骨質疏松癥臨床指南[5]，適用人群為美國絕經后女性及中老年男性(≥50歲)。以下就該指南與讀者做一交流，尤其是較2013版更新的部分，旨在提高臨床管理中對骨質疏松癥的認識和臨床實踐水平。

基礎防護措施

(1)評估患骨質疏松癥及相關骨折的風險。

(2)攝入足夠的鈣(50～70歲男性：1000mg/d；超過50歲女性及超過70歲的男性：1200mg/d)，如果飲食中鈣攝入不足則使用鈣補充劑。

(3)攝入足夠的維生素D：對于50歲及以上人群，NOF推薦的維生素D攝入量為800～1000IU/d，同時也建議在高?；颊咧斜O測血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]水平。NOF建議維持25(OH)D水平在約75nmol/L(30ng/ml)。

(4)推薦規律的負重及肌肉強化運動以改善身體的靈活性、力量、姿勢及平衡，還可維持和改善骨強度，并能降低跌倒、骨折風險。

(5)評估跌倒風險以及提供合理的防跌倒措施(如居住環境的安全性評估、平衡訓練、糾正維生素D不足、避免使用中樞神經系統抑制劑、謹慎使用降壓藥物以及必要時矯正視力)。

(6)避免吸煙和過量飲酒。

(7)每年測量身高。

診 斷

推薦臨床醫生進行詳細的病史采集以及體格檢查，結合骨密度(bone mineral density，BMD)評估及椎體影像學檢查以診斷骨質疏松癥，還可應用FRAX?(http：//www.shef.ac.uk/FRAX/)以評估10年骨質疏松性骨折發生的概率。需要強調的是，診斷原發性骨質疏松癥前需要篩查能夠導致骨質疏松的繼發性因素，尤其對于那些近期發生骨折、多發骨折以及BMD非常低的患者，以免延誤原發疾病的治療。

臨床上診斷骨質疏松癥的WHO標準：對于絕經后婦女以及≥50歲的中老年男性，發生了脆性骨折和/或BMD的T值≤-2.5；當T值≤-2.5合并脆性骨折時可以診斷為嚴重骨質疏松癥。而對于未絕經婦女以及＜50歲男性，以上標準并不適用，國際臨床骨測量學會(the International Society for Clinical Densitometry，ISCD)推薦使用Z值，Z值≤-2.0則被認為是“骨量低于該年齡預期范圍”狀態。

1. 哪些人群需查BMD？

BMD結果為診斷OP的關鍵。BMD與骨強度強相關，并且可以預測骨折風險。NOF推薦以下人群應測定BMD：①年齡≥65歲女性和≥70歲男性；②有骨折危險因素的絕經后婦女及50～69歲男性；③50歲后發生過骨折的成人；④患有能使骨量丟失的疾病或使用能使骨量丟失的藥物的成人。

2. 椎體影像學檢查的適用人群

由于大多數患者首次腰椎骨折時往往無癥狀，因此診斷常常被延誤。發生椎體骨折可以直接診斷為OP并啟動抗骨質疏松藥物治療。另外，是否合并椎體骨折還會影響OP嚴重程度的判斷。首次椎體骨折發生后，椎體骨折再發的風險提高5倍，發生其他部位骨折的風險提高2～3倍[6]。因此，評估椎體骨折情況十分重要。NOF推薦以下人群需行椎體骨折評估：

(1)椎體、全髖或股骨頸BMD的T值≤-1.0的70歲及以上女性和80歲及以上男性；

(2)椎體、全髖或股骨頸BMD的T值≤-1.5的65～69歲女性和70～79歲男性；

(3)有特定骨折危險因素的絕經后婦女及≥50歲的中老年男性。危險因素包括：①發生在成人期的非暴力骨折史；②與20歲的峰值身高相比，身高縮短4cm及以上；③與前一次測量的身高相比，身高縮短2cm及以上；④近期或長期的糖皮質激素使用史。

可以使用胸腰椎側位片或者基于雙能X線吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)的側位椎體骨折評估系統(lateral vertebral assessment，VFA)以診斷是否存在椎體骨折。當完成首次椎體影像檢查后，只有在出現身高縮短、新發背痛或身體姿勢改變時才需要復查。另外，由于藥物治療期間有新發椎體骨折的患者不適合停藥，因此本指南較2013版更新之處在于當考慮停藥時也應復查椎體影像。

3. 骨轉換標志物(Bone turnover markers，BTMs)

BTMs雖然不能用于診斷骨質疏松癥，但是測定BTMs的意義在于[7]：

(1)對于未治療的患者，可獨立于BMD以預測骨折風險；

(2)預測未治療患者骨量丟失的速率；

(3)藥物治療3～6月后，可用于預測骨折風險降低的程度；

(4)預測藥物治療升高BMD的程度；

(5)幫助判斷患者的依從性以及對藥物治療的反應；

(6)幫助決定“藥物假期(drug holiday)”的時間(該方面的臨床證據較少，相關研究正在進行)。

4. 關于FRAX?的應用

NOF推薦使用FRAX?以評估未來10年的髖部骨折以及主要骨質疏松性骨折(椎體、髖部、前臂以及肱骨近端骨折)發生的概率。需要指出的是FRAX?中未納入椎體BMD以及其他與骨折相關的危險因素(如跌倒)。因此，FRAX?會低估股骨頸BMD正常但腰椎BMD低的人群的骨折風險。此外，該指南中治療閾值的界定是根據美國流行病學數據、衛生經濟學數據等調查所得，雖然該算法可應用于中國大陸及香港人群，但目前尚無中國人群的治療閾值。

藥物治療

如前所述，在啟動藥物治療前需要排除繼發性骨質疏松癥的可能性，并完成骨折風險評估、病史采集及體格檢查、BMD及椎體影像學檢查、BTMs測定等。此外，基礎治療措施應貫徹始終(具體見本文第一部分)。

1. 藥物治療的適應證

(1)髖部或椎體(包括臨床及無癥狀)骨折：已經有大量證據[8-12]表明無論BMD如何，發生髖部及椎體骨折后進行藥物治療可以降低再次骨折的風險。

(2)股骨頸、全髖或者腰椎BMD的T值≤-2.5：大量研究[9,13,14]數據表明，藥物治療可以降低骨質疏松癥(根據BMD診斷)患者的骨折風險。

(3)骨量減少(股骨頸或腰椎B M D 的T 值介于-1.0～-2.5)，并且FRAX?計算的10年髖部骨折概率≥3%或者10年任何主要部位的骨質疏松性骨折發生概率≥20%的絕經后婦女及≥50歲中老年男性(該閾值是美國的治療閾值，目前尚無中國人的治療閾值)[15,16]。

需要強調的是，該指南指出治療適應證僅為建議而非必須遵守的規則。臨床上所有的治療決策還需要綜合考慮患者的個體情況，包括患者的選擇、合并癥、FRAX?算法未納入的危險因素以及近期BMD的變化。也就是說，應該對每個患者施予個體化治療。

2. 抗骨質疏松癥藥物

抗骨質疏松藥物有多種，目前美國國家食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準的治療骨質疏松癥的藥物有雙膦酸鹽類藥物(阿倫膦酸鈉、阿倫膦酸鈉+維生素D、依班膦酸鈉、利塞膦酸鈉以及唑來膦酸)、降鈣素、雌激素受體調節劑(雷洛昔芬)、雌激素、組織選擇性雌激素復合物(結合雌激素/巴多昔芬)、PTH 1-34(特立帕肽)以及RANKL單抗(狄諾塞麥)。指南除對不同藥物的批準適應證、用法、功效(主要為降低椎體及非椎體骨折風險)作了詳細地介紹外，還用最新證據對每類藥物安全性問題做了客觀闡述，這對臨床醫師尤為重要。以下就各類藥物的關鍵不良反應作簡單介紹。

2.1 雙膦酸鹽類藥物 FDA批準的適應證為治療絕經后婦女和中老年男性的骨質疏松癥以及糖皮質激素導致的骨質疏松癥。所有雙膦酸鹽類藥物的不良反應相似，包括胃腸道反應(口服途徑)、影響腎功能、頜骨壞死以及不典型骨折、靜脈類藥物給藥后一過性的類流感樣癥狀。頜骨壞死及不典型骨折罕見，用藥5年以上的患者風險增加。

2.2 降鈣素 近期的一項薈萃分析[17]發現鮭魚降鈣素的應用與腫瘤風險增加相關，雖然具體機制不確定，但指南推薦應謹慎使用。目前FDA批準的適應證為絕經5年以上婦女且其他抗骨質疏松癥藥物不適用時。

2.3 雌激素 雌激素與子宮內膜癌、乳腺癌及心血管風險的相關性存在爭議。NOF指南推薦在絕經早期使用，此時收益大于風險，應用最低有效劑量并堅持定期隨訪(尤其是子宮和乳腺情況)，做到個體化治療。目前FDA批準的適應證為預防骨質疏松癥及緩解圍絕經期癥狀。此外，指南不推薦僅為預防骨質疏松癥而應用雌激素類藥物。

2.4 雷洛昔芬 FDA批準用于預防及治療絕經后婦女骨質疏松癥。該藥總體安全性良好，會增加潮熱的發生，此外還輕度增加深靜脈血栓風險。故有靜脈血栓史以及有血栓傾向者(如長期臥床和久坐期間)禁用。

2.5 結合雌激素/巴多昔芬 該藥為復合制劑，由于含雌激素及巴多昔芬，注意事項同雌激素類藥物及其他雌激素受體調節劑類藥物。

2.6 特立帕肽 該藥是目前唯一獲FDA批準的促進骨形成藥物。FDA批準的適應證為治療具有高骨折風險的絕經后婦女及男性骨質疏松癥患者，也可用于具有高骨折風險的糖皮質激素相關的骨質疏松癥患者。安全性方面，雖然有些患者可合并下肢抽筋、頭暈，但總體耐受性良好。由于動物實驗發現大劑量、長期治療可以增加骨肉瘤風險，因此對畸形性骨炎、有骨骼放療史以及腫瘤骨轉移合并高鈣血癥的患者，應避免使用。目前推薦療程不超過1.5～2年。通常建議在特立帕肽治療終止后繼續應用骨吸收抑制劑以維持療效。

2.7 狄諾塞麥 FDA批準的適應證為治療具有高骨折風險的絕經后婦女及男性骨質疏松癥患者，還可用于治療乳腺癌接受芳香化酶抑制劑、前列腺癌接受長效促性腺激素治療相關的骨丟失。該藥的主要不良反應為低鈣血癥以及增加感染風險。此外，與雙膦酸鹽類藥物類似，罕見有頜骨壞死以及不典型骨折的情況。目前該藥在國內尚未上市。

3. 隨訪

NOF推薦的隨訪原則如下：

(1)治療過程中監測服藥依從性，并鼓勵患者采取防治骨質疏松的基礎措施。

(2)藥物療程問題：由于作用機制的差異，雙膦酸鹽類藥物停藥后可繼續發揮抑制骨吸收作用，而所有非雙膦酸鹽類藥物停藥后其作用快速消失。目前仍無確切證據指導用藥療程，因此用藥時間應該個體化[18]。鑒于長時間用藥(5年以上)帶來的相關不良反應發生率增加(如頜骨壞死、非典型性骨折)，因此一般推薦用藥3～5年后應該詳細評估用藥的必要性[9,19]。由于雙膦酸鹽類藥物的使用存在藥物假期，3～5年后，NOF推薦對于骨折中風險者可嘗試停藥；而對于骨折高風險者，則建議繼續使用或換其他抗骨質疏松藥物。

(3)監測BMD：抗骨質疏松藥物治療開始階段建議每1～2年測1次BMD，之后可延長至每2年測1次。對于無重要骨折危險因素以及T值在正?；蛘５拖薜幕颊?，BMD測定的間隔時間可進一步延長。

(4)完成首次椎體影像檢查后，當出現身高縮短、新發背痛或身體姿勢變化時才需要復查。另外，如需考慮暫時停藥(藥物假期)也應復查椎體影像以評估停藥期間是否有新發骨折。

(5)可以監測骨轉換標志物以評估療效。

4. 序貫及聯合治療

促進骨形成藥物在停藥后可出現快速的骨丟失，因此推薦其后應用抑制骨吸收藥物以避免骨丟失。聯合應用特立帕肽和抑制骨吸收藥物僅適用于極少數非常嚴重的骨質疏松癥患者，一般并不推薦聯合應用兩種抑制骨吸收藥物。對于圍絕經期婦女，盡管已經使用了低劑量雌激素治療圍絕經期癥狀或者應用雷洛昔芬以預防乳腺癌，但骨量丟失仍很活躍時，則可以考慮短時間內同時應用其他抑制骨吸收藥物。

理療和康復治療

隨著對疾病的認識和學科的發展，骨質疏松癥的防治應當是一個更全面、更立體的理念。理療和康復治療可以減少骨質疏松癥患者殘疾率、改善身體機能、降低跌倒風險。對那些已經發生骨折的患者進行心理支持治療，有助于恢復其身體機能。

尚未解決的問題

本指南著重于預防、診斷和治療絕經后婦女和老年男性的骨質疏松癥。然而，許多其他問題亟待流行病學、衛生經濟學進一步研究：

(1)如何應用無創技術更好地評估骨強度和提高高?；颊吖钦埏L險的識別能力？

(2)是否能將腰椎BMD、多發骨折以及近期骨折的信息納入FRAX?模型以進行定量的風險評估？

(3)需要開發骨折危險評估工具以評估已經啟動抗骨質疏松藥物治療患者的骨折風險。

(4)如何最大程度的提高兒童、青少年和年輕成人的峰值骨量？

(5)防治骨質疏松癥的有效鍛煉計劃具體方案如何(類型、強度、時間及頻率)？

(6)如何識別和降低跌倒的危險因素？跌倒對骨折風險的影響程度？

(7)對于中等程度骨量減少患者，FDA所批準的不同種類抗骨質疏松藥物預防其骨折發生的有效性。

(8)在殘疾人群中哪種骨質疏松癥治療方法最為有效？

(9)如何提高椎體骨折診斷的準確性及一致性，尤其是輕度骨折患者？

(10)抗骨吸收藥物應使用多長時間？是否還存在尚未被認識的長期治療帶來的不良反應？

(11)聯合用藥是否有用，如果有用，哪種聯合治療最優及其使用的時機？

(12)是否能找到即使已發生嚴重骨質疏松仍可顯著提高骨量以及改善骨骼微結構至正常的藥物？

(13)當藥物治療達到某一目標后我們需要重新考慮治療方案以及藥物劑量，是否存在該目標？如果有，目標是什么？

(14)能夠使療效最大化并使不良反應最小化的序貫治療方案。

綜上所述，與2013版指南相比，新版指南強調進行椎體影像學檢查以診斷無癥狀椎體骨折的重要性，更新了抗骨質疏松癥藥物的信息，討論了藥物治療周期，從而有利于更好地防治骨質疏松癥。

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