注射用比伐蘆定療效和安全性的Meta分析

徐文英 何繼明 張少恩 孟 強

注射用比伐蘆定療效和安全性的Meta分析

徐文英1何繼明1張少恩2孟 強1

目的 評價注射用比伐蘆定在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）抗凝應用的有效性和安全性。方法 在英文數據庫（Pubmed、Medline、Elsevier Science、JAMA、New England Journal of Medicine、Cochran Library）和中文數據庫（CNKI、萬方數據庫、維普數據庫）中檢索有關比伐蘆定隨機對照試驗（RCT）研究文獻，在對文獻的質量評價后進行Meta分析。結果 經篩選后納入Meta分析的文獻有12篇，其中5篇文獻比較了比伐蘆定與肝素的臨床療效與安全性，有8篇文獻比較了比伐蘆定與肝素聯合糖蛋白受體抑制劑（GPI）的臨床療效與安全性。比伐蘆定組抗凝治療獲得的缺血凈效應（30 d內死亡、再次心肌梗死）并不優于肝素組，支架內栓塞的發生率差異無統計學意義。但比伐蘆定組發生TIMI大出血、小出血發生率明顯低于肝素組（RR 0.586，95%CI：0.367～0.935，P＜0.026），（RR 0.601，95%CI：0.473～0.763，P＜0.015）。應用比伐蘆定組抗凝效果與肝素聯合 GPI的效果相似。比伐蘆定組的大出血發生率較低（RR 0.562，95%CI：0.463～0.681，P＜0.000），小出血組發生率也低于肝素聯合GPI組（RR 0.561，95%CI：0.498～0.631，P＜0.000）。結論 在PCI中應用比伐蘆定抗凝治療，在不增加PCI不良事件發生的情況下，能明顯降低PCI圍術期大出血和小出血的發生率。對于有高出血風險患者，在PCI過程中單獨應用比伐蘆定替代肝素或者肝素聯合替羅非斑進行抗凝治療是有意義的。

比伐蘆定；隨機對照試驗；有效性；安全性；Meta分析

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）已成為治療急性冠脈綜合征（ACS）的主要手段[1]，但PCI過程中的球囊擴張或支架植入對局部斑塊的機械擠壓等人為因素可造成的醫源性內皮損傷以及斑塊、血栓

碎片等脫落。這些外界因素啟動體內的凝血途徑，增加了患者體內血栓形成的發生率，故需要比保守溶栓治療更強的抗凝策略[2]。加大PCI過程中的抗凝方案，可增加了PCI術后出血的機會。PCI圍術期發生嚴重出血，不僅增加了患者的住院時間和住院費用[3]，而且還增加了患者再次心肌梗死及死亡的發生率[4-5]。比伐蘆定作為抗凝酶原的直接抑制劑，與游離及血栓上凝血酶的催化位點和陰離子外結合位點特異結合，并通過可逆地酶解使凝血酶原恢復活性，發揮抗凝作用的同時減少了PCI術后出血的機會。國外多個大型臨床試驗比較了比伐蘆定與肝素聯合糖蛋白受體抑制劑（GPI）的臨床有效性和安全性，認為比伐蘆定在PCI中發揮抗凝效果的同時減少了大出血的機會[6]。目前，比伐蘆定已被美國和歐洲心血管專業委員會推薦[7]。雖然這些臨床試驗研究對比伐蘆定的有效性和安全性有了認識，但每次試驗的對象以及療效評價指標選擇不盡相同，而且對比伐蘆定的臨床有效性等某些方面還存在爭議[8-9]。此外，比伐蘆定的藥品價格較高，在無醫療保險覆蓋的情況下，高昂的藥品費用是否值得其在臨床上廣泛應用值得商榷。因此，有必要針對比伐蘆定的療效進行系統地Meta分析，以期從臨床應用價值方面對比伐蘆定有更精準的認識。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），包括在檢索數據庫中的中英文文獻，在試驗方法上無嚴格要求。

1.1.2 文獻納入標準 ①有試驗分組說明；②有詳細的干預說明；③文獻所涉及的臨床療效評價指標有明確的定義，并且這些指標至少在2個以上的文獻中應用。

1.1.3 文獻排除標準 ①不滿足本研究設定的RCT納入標準；②排除有關比伐蘆定的綜述性文章。

1.2 檢索策略 英文檢索詞為“bivalirudin”，在英文數據庫（Pubmed、Medline、Elsevier Science、JAMA、New England Journal of Medicine、Cochran Library）中檢索，中文檢索詞“比伐蘆定”，在國內數據庫（CNKI、萬方數據庫、維普數據庫）中檢索。為避免文獻漏檢，不對研究對象做限制性檢索，英文文獻的檢索無時間要求，中文文獻的檢索時間為2003—2014年。

文獻檢索策略包括：①檢索Cochrane圖書館和JBI圖書館是否有相關的系統評價或Meta分析；②在中英文數據庫中檢索相關的原始論文，并分析其文題、摘要、關鍵詞及主題詞，以進一步確定檢索關鍵詞；③運用所有相關的主題詞和關鍵詞進行檢索，如摘要初步符合納入標準則進一步查找并閱讀全文；④追蹤所獲文獻的參考文獻。

1.3 資料提取與質量評價

1.3.1 資料提取 用統一表格提取所有研究的數據，包括研究的基本情況、樣本量、研究設計方法、干預方法、干預時間及干預結果、試驗組與對照組RR值及95%置信區間（CI）。

1.3.2 文獻質量評價 按照 Cochrane系統評價手冊Version 5.1.0質量評價標準進行評價，其內容包括：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④對退出或失訪的報道是否包括失訪例數和原因；⑤是否采用意向性分析（ITT）；⑥基線可比性。完全滿足上述標準發生各種偏倚的可能最小為A級，部分滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為B級，完全不滿足上述質量標準發生偏倚的可能性為高度為C級。

1.4 統計學分析 采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析，異質性檢驗結果 I2≤50%時，采用固定效應模型（fixed effects model）進行合并效應量檢驗，當≥50%時，則采用隨機效應模型（random effects model）。連續性數據提取其±s，采用加權平均差（WMD）或標準化均數差值和95% CI進行分析；二分類變量采用相對危險度（RR）與 95%CI進行分析；Z檢驗結果P≤0.05，則合并效應量有統計學意義，如P＞0.05，則合并效應量無統計學意義。

2 結果

2.1 文獻一般情況 初檢出文獻255篇，閱讀文章題目和摘要，排除綜述、重復文獻、非隨機對照試驗等不符合納入標準的隨機對照試驗共計82篇，最終納入12篇隨機對照試驗文獻進入Meta分析。

采用Cochrane評價手冊5.0.2推薦的質量標準來評價納入文獻，對隨機、分配隱藏、盲法、不完全數據報告、選擇性數據報告、其他偏倚進行評估，結果顯示文章質量尚可的方可納入，納入文獻的一般資料見表1。

為了把握文獻的同質性，對文獻提到的干預對象、干預方法等信息也進行了提取。比伐蘆定同肝素比較時，在PCI前比伐蘆定的用法是先靜脈注射每小時0.75 mg/kg，然后以每小時1.75 mg/kg維持PCI整個過程，肝素組則先靜脈注射（140 U/kg）的普通肝素，然后使用安慰劑維持整個PCI過程。比伐蘆定在與GPI比較時，比伐蘆定的用法不變，肝素加GPI組的用法是肝素推注每小時70 U/kg，若為低分子肝素（依諾肝素）則每小時推注0.5 mg/kg。國外臨床上應用的GPI抑制劑主要是阿昔單抗，阿昔單抗的用法是先每小時推注0.25 mg/kg，然后以每分鐘0.125 μg/kg靜脈滴注12 h，國內常見的GPI制劑為替羅非班，其用法為先每小時推注10 μg/kg，然后以每分鐘0.15 μg/kg靜脈滴注18～36 h。

2.2 Meta分析結果 選擇比伐蘆定的臨床試驗療效指標為PCI術后30 d內發生的死亡、急性心肌梗死、住院期間的大出血和小出血以及支架內發生明確性栓塞這5個療效評價指標。大出血和小出血的判斷標準采用臨床試驗應用較多的急性心肌梗死溶栓治療（TIMI）出血標準。

2.2.1 比伐蘆定同肝素的療效比較 在5個比較比伐蘆定同肝素臨床有效性的隨機對照試驗中，比伐蘆定組發生30 d內死亡、心肌梗死、以及支架內栓塞等心臟不良事件的機會同肝素組沒有差別，采用比伐蘆定組治療獲得心肌缺血凈效應并不優于肝素組。但比伐蘆定組較肝素組能減少 58.6%的大出血（RR 0.586，95% CI：0.367～0.935，P＜0.026）和60.1%的小出血事件的發生（RR 0.601，95% CI：0.473～0.763，P＜0.015）。見表2～6。

2.2.2 比伐蘆定同肝素聯合GP IIb/IIIa受體拮抗劑的療效比較 在8個比伐蘆定與肝素聯合GPI組比較試驗中，使用比伐蘆定的患者為13 054例，肝素聯合GPI有13 015例。兩組試驗對象在30 d內發生的死亡病例、再次心肌梗死以及支架內栓塞的發生率無明顯差別。而在減少TIMI出血發生上，減少 TIMI大出血方面伐蘆定組好于肝素聯合 GP組（RR 0.562，95% CI：0.463～0.681，P=0.000），且在減少TIMI小出血方面伐蘆定組也好于肝素聯合 GP組（RR 0.561，95% CI：0.498～0.631，P=0.000）。見表7～11。

表1 納入分析文獻的一般情況

表2 兩組患者30 d內病死率比較的Meta分析

表3 兩組患者急性心肌梗死發生的Meta分析

表4 兩組患者TIMI大出血發生的Meta分析

表5 兩組患者TIMI小出血發生的Meta分析

表6 兩組患支架內栓塞的Meta分析

表7 兩組患者30 d內病死率比較的Meta分析

表8 兩組患者再次發生心肌梗死的Meta分析

表9 兩組患者TIMI大出血發生的Meta分析

表10 兩組患者TIMI小出血發生的Meta分析

表11 兩組患者支架內栓塞的Meta分析

3 討論

Meta分析是將多個同類研究結果進行合并匯總，在增大統計量的同時提高檢驗效能。在PCI中應用抗凝藥物，不僅可改善心肌缺血的現狀，有針對地降低血小板活性和聚集，而且還可防止因血小板的活性受到抑制而導致的出血，這對于合并心腦血管疾病患者來說意義重大。因此，評價PCI的抗凝藥物療效，一方面需要評價抗凝藥物能否改善心肌缺血，包括因缺血導致的死亡、心肌梗死、血運重建以及大出血發生的綜合性指標；另一方面還要評價應用抗凝藥物后患者重要器官、部位的出血情況。比伐蘆定作為抗凝酶原的直接抑制劑，在發揮抗凝作用的同時，減少了PCI后的出血機會。從比伐蘆定對肝素和比伐蘆定對肝素聯合GPI的隨機對照臨床試驗可以看出，在PCI過程中使用比伐蘆定，與對照組肝素組或者肝素聯合GPI組比較，PCI術后30 d內死亡以及心肌梗死的發生率均沒有增加。比伐蘆定治療心肌缺血的凈效率與肝素或者肝素聯合GIP比較無差別。但比伐蘆定在減少TIMI大出血發生方面，與肝素比較，比伐蘆定能降低58.6%的TIMI大出血發生；與肝素聯合GPI組比較，比伐蘆定能降低56.2%的TIMI大出血發生。

PCI術后大出血不僅增加了缺血綜合征包括心肌梗死、卒中的風險，而且與PCI術后死亡有關[19]。PCI術后大出血能獨立預測患者的生存機會。有研究證實，PCI術后大出血后30 d發生死亡的概率是非大出血患者的5倍。即使調整了患者基礎CADILLAC評分，大出血仍與 6個月內發生的死亡有關[20]。從美國2004—2007年間實施的PCI監測數據來看，按人口調整的病死率有12.1%與PCI大出血有關[21]。鑒于比伐蘆定在減少PCI術后出血的特點，2007年比伐蘆定被美國藍十字醫療保險計劃所覆蓋，比伐蘆定在PCI使用超過了50%[22]。美國從2005—2009年PCI術后大出血減少20%，研究發現，雖然PCI的介入部位沒有明顯改變，但肝素和 CPI聯合使用減少，止血設備和比伐蘆定的應用量增加[23]。在PCI過程中，單獨使用比伐蘆定進行抗凝治療，對 PCI術后大出血減少是有治療作用的。

在比較比伐蘆定組與肝素組支架內發生栓塞時，雖然本研究沒有得到兩組干預有差別的結論。但是，發生支架內栓塞的有兩個試驗研究的結論相反。其中在EUROMAX試驗中，比伐蘆定組支架內栓塞發生率要高于肝素組（1.6%對0.5%），而在BRIGHT試驗中，比伐蘆定組支架內栓塞發生率要低于肝素組（1.1%對1.8%）。分析可能的原因，一是 BRIGHT試驗中，比伐蘆定的用量、時間與EUROMAX試驗不同；二是BRIGHT試驗中使用藥物涂層支架的比例（99.3%）要高于EUROMAX試驗（57.1%）。對于比伐蘆定是否減少PCI支架內栓塞的發生，還需今后進一步研究。

比伐蘆定在 PCI的臨床有效性和安全性在臨床試驗研究中已得到證實。對于長期服用肝素進行抗凝治療的患者，易出現肝素誘導血小板減小綜合征（HIT）；且有研究報道，在開始肝素治療前100 d內有服用肝素史的243例患者中，有170例4 d后血小板開始減小，73例很快發生了HIT[24]。在行PCI中用比伐蘆定替代肝素進行抗凝治療，無疑增加了患者的臨床效用，比伐蘆定可作為此類高出血風險的首選抗凝藥物。比伐蘆定同肝素聯合GPI比較，也明顯減少了TIMI大出血的機會。對于有出血風險的急性ST段抬高型急性心肌梗死患者，也應考慮單獨使用比伐蘆定替代肝素聯合GPI，以獲得較好的臨床凈效應。

致謝

本研究得到深圳信立泰藥業有限公司贊助，在此表示感謝。

[1] 羅新林,劉強,王麗麗.比伐盧定在高齡經皮冠脈介入治療急性冠脈綜合征患者中的療效及安全性觀察[J].安徽醫藥,2013,13(9): 1568-1570.

[2] 賈亮亮,柯永勝.急性冠脈綜合征患者接受經皮冠狀動脈介入治療前后抗凝策略[J].中國臨床藥理學與治療學,2013,18(4): 469-475.

[3] Kessler DP,Kroch E,Hlatky MA.The effect of bivalirudin on costs and outcomes of treatment of ST-segment elevation myocardial infarction[J].Am Heart J,2011,3(162):494-500.

[4] Feit F,Voeltz MD,Attubato MJ,et al.Predictors and impact of major hemorrhage on mortality following percutaneous coronary intervention from the REPLACE-2 trial[J].Am J Cardiology 2007, 100(9):1364-1369.

[5] Mehran R,Pocock SJ,Stone GW,et al.Associations of major bleeding and myocardial infarction with the incidence and timing of mortality in patients presenting with non-ST-elevation acute coronary syndromes:a risk model from the ACUITY trial[J].Eur Heart J,2009,30:1457-1466.

[6] Lincoff AM,Bittl JA,Harrington RA,et al.Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention:REPLACE-2 randomized trial[J].JAMA,2003, 28(13):1638-1639.

[7] Levine GN,Bates ER,Blankenship JC,et al.ACCF/AHA 2011 Guidelines for the Percutaneous Coronary Intervention[J].J Am Coll Cardiol,2011,24(58):157-157.

[8] Steg PG,Van’t Hof A,Adgey J,et al. Bivalirudin Started during Emergency Transport for Primary PCI[J].N Engl J Med,2013, 369(23):2207-2217.

[9] Yaling Han,Jincheng Guo,Yang Zheng,et al.Bivalirudin vs Heparin with or without Tirofiban During Primary Percutaneous Coronary Intervention in Acute Myocardial Infarction:the BRIGHT randomized clinical trial[J].JAMA,2015,313(3):1336-1346.

[10] Kastrati A,Neumann FJ,Schulz S,et al. Abciximab and Heparin versus Bivalirudin for Non-ST-Elevation Myocardial Infarction[J].N Engl J Med,2011,365(21):1980-1989.

[11] Gregg W.Stone,Brent T.McLaurin,David A.Cox.,et al.Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction[J].N J Med, 2008,358:2218-2230.

[12] Stone GW,McLaurin BT,Cox DA,et al.Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes[J].N Engl J Med,2006,355(21): 2203-2234.

[13] Stone GW,Harvey D White,E Magnus Ohman.,et al. Bivalirudin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention:a subgroup analysis from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy (ACUITY) trial[J].Lancet,2007,369(9565):907-919.

[14] Waksman R,Bertrand O,Driesman M,et al. Biva- lirudin versus Unfractionated Heparin during Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome Initially Treated with Fondaparinux: Results from an International, Multicenter,Randomized Pilot Study(SWITCH III)[J].J Interv Cardiol, 2013,2(26): 107-108.

[15] Kastrati A,Neumann FJ,Mehilli J,et al. Bivalirudin versus Unfractionated Heparin during Percutaneous Coronary Intervention[J]. N Engl J Med,2008,359:688-689.

[16] Lincoff AM,Bittl JA,Harrington RA,et al. "Bivalirudin and Provisional GlycoproteinIIb/IIIa Blockade Compared With Heparin and Planned Glycoprotein IIb/IIIa Blockade During Percutaneous Coronary Intervention[J].JAMA, 2003,289(7): 853-912.

[17] Leibundgut G,Pache J,Schulz S,et al.Collagen Plug Vascular Closure Devices and Reduced Risk of Bleeding with Bivalirudin Versus Heparin Plus Abciximab in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention for Non ST-Segment Elevation Myocardial Infarction[J].J Interv Cardiol,2013, 6(26):623-627.

[18] 趙巍.比伐蘆定在急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療中的應用研究[D].大連醫科大學,2013.

[19] Jason B.Lindsey,Steven P.Marso,Michael Pencina,et al.Prognostic Impact of Periprocedural Bleeding and Myocardial Infarction After Percutaneous Coronary Intervention in Unselected Patients:results from the EVENT(evaluation of drug-eluting stents and ischemic events)registry[J].JACC Cardiovasc Interv,2009,2(11):1074-082.

[20] Mehran R,Pocock S,Nikolsky E,et al.Impact of Bleeding on Mortality After Percutaneous Coronary Intervention[J].JACC Cardiovasc Interv,2011,11(2):1075-1079.

[21] Matic DM,Milasinovic DG,Asanin MR,et al.Prognostic implications of bleeding measured by Bleeding Academic Research Consortium(BARC)categorization in patients undergoing primary cutaneous coronary intervention[J].Heart,2014,100(2):146-152.

[22] Lalonde T,Kline-Rogers E,O’Donnell M,et al.Temporal trends, safety, and efficacy of bivalirudin in elective percutaneous coronary intervention:insights from the Blue Cross Blue Shield of Michigan Cardiovascular Consortium[J].J Interv Cardiol,2007,20(3):197-203.

[23] Subherwal S,Peterson ED,Dai D,et al.Temporal Trends in and Factors Associated With Bleeding Complications Among Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention[J]. J Am Coll Cardiol,2012,21(59):1861-1869.

[24] Warkentin TE,Kelton JG.Temporal aspects of Heparin Induced Thrombocytopenia[J]. N Engl J Med,2001,344(17):1286-1287.

中國中醫藥研究促進會2015年工作會議在京召開

中國中醫藥研究促進會2015年工作會議于5月15日在北京召開，國家中醫藥管理局閆樹江副局長應邀出席并作了重要講話，他在講話中指出，國家中醫藥管理對中國中醫藥研究促進會2015年工作會議的召開表示熱烈祝賀！對中國中醫藥促進會2014年度所取得的成績表示充分的肯定，對2015年的工作安排令人歡心鼓舞，希望中國中醫藥促進會再接再厲，根據中央“四個全面”戰略布局，發揮好社團組織獨特的功能和作用，為廣大會員提供更優質的服務，為促進中國中醫藥事業健康快速發展、建設健康中國，進一步推動我國醫療衛生事業發展和深化醫藥衛生體制改革作出積極貢獻。

會議期間，還表彰了2014年度20個先進分支機構、28個先進個人和13個秘書處先進工作者，并向晁恩祥、金世元等國醫大師頒發了終身大專家顧問證書，向楊春貴、莫用元等同志頒發了高級顧問證書。來自全國各地的專家、學者、醫生180余人參加了會議。

中國中醫藥研究促進會由中國農工民主黨中央委員主辦的國家一級社團組織，業務上接受國家中醫藥管理局的管理。該會目前擁有個人會員10000余人，其中副主任醫師以上會員7000余人，50余個二級分支機構。該會成立20余年來，積極開展中醫藥界的學術研究與交流，促進祖國傳統醫藥科技發展，促進中醫藥人才的成長和提高，為提高我國人民的健康水平和促進有中國特色的醫藥衛生做出了巨大貢獻。

（通訊員：仝海洋）

Meta-Analysis of Efficacy and Safety of Bivalirudin for Injection

Xu Wenying He Jiming Zhang Shaoen Meng Qiang

Objective This study sought to investigate the relative safety and efficacy of bivalirudin inhibitting blood coagulation in patients undergoing percutaneous coronary intervention(PCI).Methods Literature of randomized controlled trials about bivalirudin is choosed from the databases including foreign and Chinese databases, after the evaluation of the quality of the literature for meta analysis.Results By screening into the meta analysis of 8 pieces of literature,of which 5 papers are clinical efficacy and safety of Bivalirudin comparing with Unfractionated Heparin,8 pieces are clinical efficacy and safety of of Bivalirudin versus Heparin Plus Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. The net effect of Bivalirudin was not superior to heparin in the treatment of anticoagulant therapy,and the incidence of stent embolization was not statistically significant.However,the incidence of TIMI hemorrhage was significantly lower than that of the heparin group(RR 0.586,95%C/:0.367～0.935,P＜0.026),(RR 0.601,95%C/:0.473～0.763,P＜0.015). Anticoagulant effect of Bivalirudin and heparin was similar in the application of GPI.The incidence of large hemorrhage for Bivalirudin was lower than that of the group(RR 0.562,95%C/:0.463～0.681,P＜0.000),The incidence of small hemorrhage was also lower than that of heparin combined with GPI group(RR 0.561,95%C/:0.498～0.631, P＜0.000).Conclusion The incidence of perioperative hemorrhage and small hemorrhage was significantly decreased by PCI application of PCI and the incidence of PCI in the case of no increase of adverse events.For patients with high risk of bleeding,it was significant to apply Bivalirudin alone in the PCI process or combination of heparin and the non spot.

Bivalirudin;Randomized controlled trials;Clinical efficacy and safety;Meta analysis

R956

A

1673-5846(2015)06-0013-07

1清華大學公共管理學院，北京 100084

2深圳信立泰藥業有限公司，廣東深圳 518102

徐文英，E-mail：xwy-xj@163.com