頸椎病慢性疼痛患者的默認網絡研究①

張華，王昊，李多多，賈寶林，譚中建，陳紅

頸椎病慢性疼痛患者的默認網絡研究①

張華1a，王昊1b，李多多1b，賈寶林1b，譚中建1c，陳紅1b

目的研究頸椎病慢性疼痛患者靜息態默認網絡的變化。方法健康人8名，患者10例行功能磁共振成像檢查。采用獨立成分分析分離基于皮層的默認網絡，采用基于支持向量機分類方法找出區別正常組和患者組的成分腦區。結果慢性疼痛患者默認網絡多個腦區連接強度均與對照組有差異。結論頸椎病慢性疼痛患者的默認網絡連接強度與正常人不同，可能與疼痛患者的感知覺加工、情緒和記憶功能變化相關。

頸椎病；慢性疼痛；默認網絡；支持向量機；獨立成分分析

[本文著錄格式]張華，王昊，李多多，等.頸椎病慢性疼痛患者的默認網絡研究[J].中國康復理論與實踐,2015,21(1):69-73.

CITED AS:Zhang H,Wang H,Li DD,et al.Default mode network altered in chronic pain caused by cervical spondylosis[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(1):69-73.

慢性疼痛定義為持續3～6個月以上的疼痛[1]，也有定義為超過正常組織愈合時間的疼痛[2]。疼痛不僅是軀體疾病，更是心身疾病。慢性疼痛通過復雜的病理生理機制引起腦功能紊亂，進而出現智力減退、抑郁癥、焦慮癥等精神疾病，嚴重影響患者生活質量，且治療難度隨病程延長而增大[3]。

頸椎病為引起慢性疼痛的主要原因之一，神經根型頸椎病發病率占頸椎病的50%～70%[4]。疼痛引起的腦功能網絡的變化可以通過靜息態功能磁共振成像進行識別和量化[5-6]。

1 對象與方法

1.1 研究對象

患者來源為2013年7月～2014年1月在本院推拿科門診就診的患者10例。從社區招募與患者性別、年齡匹配的健康志愿者8名為對照組。經愛丁堡利手量表中文版評估，所有受試者均為右利手。

本研究經北京中醫藥大學東直門醫院醫學倫理委員會批準，受試者均已簽署知情同意書。

診斷標準：采用第三屆全國頸椎病專題座談會對神經根型頸椎病的診斷標準[7]，根據患者癥狀、體征和影像學結果進行診斷。①頸項、肩背部疼痛、僵硬，上肢疼痛、麻木且范圍與頸脊神經支配區域一致。疼痛持續6個月以上。②頸部活動受限。③頸背部肌肉緊張，呈局限性條索狀或結節狀陽性反應物。在病變的頸椎節段間隙、棘突上、棘突旁及其神經分布區可出現壓痛、放射性痛、麻，均與病變節段相吻合。④臂叢神經牽拉試驗和/或頸椎間孔擠壓試驗陽性。⑤患側肌力可減弱，痛、觸覺可減低。⑥腱反射

可減弱或消失。⑦X線片：頸椎生理曲度變直或消失、椎間隙變窄、椎體增生、椎間孔狹窄、韌帶鈣化。⑧CT或MRI檢查：椎體增生、頸椎椎管或神經根管狹窄、椎間盤突出或膨出、韌帶肥厚、脊神經受壓。①～④項必備，⑦、⑧有一項符合。

排除標準：①患有心、腦血管系統疾病；②有心臟支架、起搏器等不能行MRI檢查；③治療前2周內服用止痛藥；④17項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分＞17分。患者還采用田中靖久頸椎病癥狀量表以及疼痛視覺模擬評分(Visual Analogue Score,VAS)進行評定。

對照組納入標準：①無頸椎病及慢性疼痛病史；②無腦血管病、抑郁、焦慮、癡呆等神經-精神疾病；③簽署知情同意書。

兩組年齡、性別經SPSS 18.0分析，均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 受試者臨床資料

1.2 掃描方法

使用Siemens Vero 3.0 T MR掃描儀。3D-T1掃描參數：TR 1900 ms，TE 3.93 ms，矢狀位采集矩陣240×240，層厚1.0 mm，掃描層數176層，體素1.0× 1.0×1.0 mm。靜息態功能磁共振采用T2WI梯度回波-平面回波成像(echo-planar imaging,EPI)序列，層厚3.5 mm，層間距0.7 mm，TR 2000 ms，TE 50 ms，掃描矩陣128×128，Fov 240×240，Flip angle 90o，采集層數26層。共采集210幀圖像。以泡沫枕固定受試者頭部以減少頭動，使用耳塞降低噪音。囑受試者閉眼、放松、保持清醒，盡量不進行任何思考。

1.3 數據預處理

使用DPARSF軟件(北京師范大學)[8]將原始文件轉換為NIFTI格式。為消除磁場不均勻的影響，靜息態功能像去除前10個時間點數據，經層面時間(slice timing)校正，頭動校正，所有受試者在3個平移方向位移＜2 mm，3個旋轉方向角度＜2°。為了不影響支持向量機(support vector machine,SVM)分類結果，未對數據進行平滑。

高清晰結構像經FreeSurfer(美國麻省總醫院)[9]和SUMA(美國國立精神衛生研究所)[10]軟件處理，提取所有被試之間點對點精確對應的皮層模型，每個半球有40,962個頂點，再將功能像投射至皮層模型上。

1.4 獨立成分分析(independent component analysis, ICA)

使用GIFT軟件(美國新墨西哥大學Vince Calhoun博士)[11]將所有被試基于皮層的靜息態數據進行ICA計算。采用最小描述長度法(minimum description length, MDL)估計為19個獨立成分。為避免樣本順序及隨機性對ICA結果的影響，使用RandInit和Bootstrap兩種方式重復運算20次，對計算出的19個成分逐個進行單樣本t檢驗。

默認網絡位于低頻帶。首先對每個成分所有被試的平均時間曲線進行頻率篩選，0.01～0.1 Hz占所有頻帶50%以上的成分進入下一步篩選。以英國牛津大學FMRIB團隊發布的默認網絡數據為模板，定義每個成分落在模板內區域的z值均值和模板外區域z值均值的差為擬合度[12]，選擇擬合度最大的第17成分作為默認網絡。

1.5 SVM分類

采用臺灣林智仁博士開發的LIBSVM軟件[13]對10例患者和8名健康人的默認網絡數據進行SVM分類。SVM分析在MATLAB平臺上進行，數據被整理成矩陣形式，共18行，81,924列(雙側半球的頂點數)，第i行第j列的數值為第i個被試在頂點j處默認網絡的z值(由ICA得出)。每行數據為一個樣本，每列為一個維度，每個樣本有一個分類標記，患者組為1，對照組為-1。SVM的設置為線性核，懲罰系數取1(軟件包默認)。線型核運算可以給出每個維度對判斷分類的貢獻度，即權重值w。w的絕對值為貢獻度的大小，符號表示對分為哪一類的貢獻度，正數為患者組，負數為對照組。

本研究采用美國費城大學Bilwaj Gaonkar博士提供的算法[14]，可以一次性計算出所有維度w值的P值。經測試，對P＜0.05的所有頂點進行留一交叉驗證，即以17名受試者為訓練集，剩余1名為測試集，循環18次，每名受試者均有一次機會成為訓練集，平均正確率為100%。

1.6 兩組默認網絡連接強度的比較

篩選出P＜0.05的頂點作為感興趣區域(region of

interest,ROI)，共3904個頂點，使用兩個樣本雙尾t檢驗。分析結果導入BrainVoyager(荷蘭Brain Innovation公司)，在膨脹腦表面顯示。

2 結果

2.1 ICA

ICA提取的19個成分中，符合默認網絡頻帶分布，且與模板擬合度最高的第17成分經單樣本t檢驗，P＜0.05。經蒙特-卡羅模擬的簇水平校正(重復1000次)，默認網絡主要分布于雙側半球后扣帶回前、后部，楔前葉，角回等區域(圖1)，與經典默認網絡分布相符。

2.2 SVM

SVM篩選出的ROI進行基于蒙特-卡羅模擬的簇水平校正(重復1000次)，顯著性水平α=0.05，簇閾值6 mm2。可見在雙側島葉前部，扣帶回前、中、后部等區域患者組默認網絡連接強度顯著大于對照組，而在右側額上回、右側枕葉距狀裂、左側梭狀回等區域小于對照組。見圖2、表2和表3。

圖1 ICA篩選出的默認網絡成分

圖2 兩組基于SVM的默認網絡比較

表2 基于SVM篩選的兩組默認網絡成分比較(患者組＞對照組)

表3 基于SVM篩選的兩組默認網絡成分比較(患者組＜對照組)

3 討論

目前默認網絡的提取方法主要有兩種。種子點相關功能連接度法[15]以后扣帶回范圍內的體素為種子點，計算全腦體素的時間序列與種子點皮爾森相關系數。此方法為單變量分析，需要進行多步驟預處理，如頻帶過濾、頭動校正、白質腦脊液等干擾因素的回歸剔除，且具體種子點的坐標對分析的結果有很大影響[16]。ICA可以對全腦體素同時進行分析，不依賴某個ROI，能很好地對頭動等噪聲進行分離，群組分析顯示對靜息態腦網絡的結果穩定。

基于皮層的ICA數據運算有以下優點：①皮層對齊的精確度遠大于基于體素的對齊[17]；②僅針對皮層灰質的數據進行分析，避免了皮層下結構對數據的影響；③可以將結果展示在三維腦表面。

SVM在對數據反復學習之后，能夠建立模型預測新數據，可以同時參考多個體素的各種變化，用于“解碼”大腦對不同狀態的反應[18]。SVM與ICA同為多變量分析，可以充分利用全腦數據。在此基礎上，利用經典的單變量廣義線型模型進行統計推斷，可以增加結果的敏感性和特異性[19]。

有研究表明，疼痛作為一種復雜的生理心理活動，與任務相關的腦網絡共享多個核心腦區[20]，而默認網絡是連接最廣泛的靜息態網絡之一。多項研究表明，不同起源和類型的疼痛可影響默認網絡[21-23]。本研究顯示，由于慢性頸、肩及上肢疼痛的長期刺激，與正常人相比，患者的默認網絡連接在多個部位出現異常。

連接增強的區域主要分為三大組。一組與默認網絡本身的主要區域重合或接近，如扣帶回前、后部，楔前葉、角回和頂下回，提示疼痛可引起清醒程度、記憶、情感、認知功能的異常，這與之前諸多研究類似[24-26]。在后扣帶回，記憶與疼痛分享其尾端和嘴側[27]。另有研究顯示，有先兆的偏頭痛患者記憶衰退反較健康人明顯減慢[28]。

第二組位于運動感覺區，如雙側島葉、頂上回、左側中央前回、右側中央后回和中央旁小葉，提示疼痛感受及對疼痛的運動反饋對靜息態默認網絡的影響。島葉是疼痛研究中出現率較高的區域，屬于疼痛矩陣的重要組成部分[29]。島葉與疼痛感受以及疼痛引起的負性情緒有密切關系，甚至在看到別人處于疼痛狀態時，島葉都會出現激活[30]。

第三組位于額葉執行功能區域及額中回Brodmann 46區，可能代表患者在靜息狀態下，對任務執行區域腦儲備的消耗。既往研究表明，慢性疼痛患者執行任務時，任務正相關腦區與負相關腦區的比例顯著大于健康人[31]。

慢性頸椎病疼痛患者的默認網絡在一些區域的連接度明顯小于健康人。從激活簇數量和總面積看，減弱區域均少于增強的激活簇(10 vs.17，145.83 mm2vs.226.11 mm2)，其分布中包括默認網絡本身的特征區域(扣帶回中、后部，頂下回)、運動感覺相關腦區(頂上回、輔助運動區)，但沒有與疼痛直接相關的島葉，且主要分布在右側半球，提示疼痛患者在靜息態下非優勢側半球的默認網絡連接較健康人減弱。而患者的視覺(右距狀溝Brodmann 17區)、語言相關區域(左側額下回眶部)以及分類和識別區域(左梭狀回Brodmann 37區)默認網絡連接減弱，提示其內省狀態下的語言表達、視覺傳入及視覺加工功能減弱。

由此可見，慢性頸椎病疼痛患者的默認網絡較正常人有明顯改變。通過大樣本數據收集和分析，可以

建立慢性疼痛患者的靜息態功能影像模型，從而對臨床新鮮病例進行判斷和量化。

本研究的不足之處有以下幾點：①試驗沒有采用配對設計，且樣本量較小，統計效能不高；②采用基于皮層的數據分析雖然提高了配準精度，但無法對皮層下灰質，如丘腦、基底節和導水管周圍灰質等重要疼痛相關部位進行分析；③沒有結合患者腦結構方面的分析，如灰質體積、皮層厚度、彌散張量成像等，從多模態角度闡述疼痛對腦功能和結構的影響。

[1]Debono DJ,Hoeksema LJ,Hobbs RD.Caring for patients with chronic pain:Pearls and Pitfalls[J].J Am Osteopath Assoc,2013,113(8): 620-627.

[2]Loeser D,Butler SH,Chapman JJ,et al.Bonica's Management of Pain[M].3 ed.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins,2001: 18-25.

[3]Fine PG.Long-term consequences of chronic pain:mounting evidence for pain as a neurological disease and parallels with other chronic disease states[J].Pain Med,2011,12(7):996-1004.

[4]吳在德,吳肇漢.外科學[M].6版.北京:人民衛生出版社,2004: 880-885.

[5]Kong J,White NS,Kwong KK,et al.Using fMRI to dissociate sensory encoding from cognitive evaluation of heat pain intensity[J].Hum Brain Mapp,2006,27(9):715-721.

[6]Kim SH,Lee Y,Lee S,et al.Evaluation of the effectiveness of pregabalin in alleviating pain associated with fibromyalgia:using functional magnetic resonance imaging study[J].PLoS One,2013,8(9):e74099.

[7]李增春,陳德玉,吳德升,等.第三屆全國頸椎病專題座談會紀要[J].中華外科學雜志,2008,46(23):1796-1799.

[8]Chao-Gan Y,Yu-Feng Z.DPARSF:A MATLAB Toolbox for"Pipeline" Data Analysis of Resting-State fMRI[J].Front Syst Neurosci,2010,4: 13.

[9]Dale AM,Fischl B,Sereno MI.Cortical surface-based analysis.I.Segmentation and surface reconstruction[J].Neuroimage,1999,9(2): 179-194.

[10]Saad ZS,Reynolds RC.SUMA[J].Neuroimage,2012,62(2):768-773.

[11]Calhoun VD,Liu J,Adali T.A review of group ICA for fMRI data and ICA for joint inference of imaging,genetic,and ERP data[J].Neuroimage,2009,45(1 Suppl):S163-S172.

[12]Greicius MD,Flores BH,Menon V,et al.Resting-state functional connectivity in major depression:abnormally increased contributions from subgenual cingulate cortex and thalamus[J].Biol Psychiatry,2007,62 (5):429-437.

[13]Chang CC,Lin CJ.LIBSVM:A Library for Support Vector Machines[J].ACM Trans Intell Syst Tech,2011,2(3):27.

[14]Gaonkar B,Davatzikos C.Analytic estimation of statistical significance maps for support vector machine based multi-variate image analysis and classification[J].Neuroimage,2013,78:270-283.

[15]Uddin LQ,Kelly AM,Biswal BB,et al.Functional connectivity of default mode network components:correlation,anticorrelation,and causality[J].Hum Brain Mapp,2009,30(2):625-637.

[16]Beckmann CF,DeLuca M,Devlin JT,et al.Investigations into resting-state connectivity using independent component analysis[J].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,2005,360(1457):1001-1013.

[17]Tucholka A,Fritsch V,Poline JB,et al.An empirical comparison of surface-based and volume-based group studies in neuroimaging[J]. Neuroimage,2012,63(3):1443-1453.

[18]Mahmoudi A,Takerkart S,Regragui F,et al.Multivoxel pattern analysis for FMRI data:a review[J].Comput Math Methods Med,2012, 2012:961257.

[19]Wang Z.A hybrid SVM-GLM approach for fMRI data analysis[J]. Neuroimage,2009,46(3):608-615.

[20]Cauda F,Torta DM,Sacco K,et al.Shared"core"areas between the pain and other task-related networks[J].PLoS One,2012,7(8):e41929.

[21]Cauda F,Sacco K,Duca S,et al.Altered resting state in diabetic neuropathic pain[J].PLoS One,2009,4(2):e4542.

[22]Kucyi A,Moayedi M,Weissman-Fogel I,et al.Enhanced medial prefrontal-default mode network functional connectivity in chronic pain and its association with pain rumination[J].J Neurosci,2014,34(11): 3969-3975.

[23]Sundermann B,Burgmer M,Pogatzki-Zahn E,et al.Diagnostic classification based on functional connectivity in chronic pain:model optimization in fibromyalgia and rheumatoid arthritis[J].Acad Radiol,2014, 21(3):369-377.

[24]Kucyi A,Salomons TV,Davis KD.Mind wandering away from pain dynamically engages antinociceptive and default mode brain networks[J].Proc NatlAcad Sci USA,2013,110(46):18692-18697.

[25]Wager TD,Atlas LY.How is pain influenced by cognition?Neuroimaging weighs in[J].Perspect Psychol Sci,2013,8(1):91-97.

[26]Strigo IA,Matthews SC,Simmons AN.Decreased frontal regulation during pain anticipation in unmedicated subjects with major depressive disorder[J].Transl Psychiatry,2013,3:e239.

[27]Nielsen FA,Balslev D,Hansen LK.Mining the posterior cingulate: segregation between memory and pain components[J].Neuroimage, 2005,27(3):520-532.

[28]Kalaydjian A,Zandi PP,Swartz KL,et al.How migraines impact cognitive function:findings from the Baltimore ECA[J].Neurology,2007, 68(17):1417-1424.

[29]Garcia-Larrea L,Peyron R.Pain matrices and neuropathic pain matrices:a review[J].Pain,2013,154(Suppl 1):S29-S43.

[30]Ogino Y,Nemoto H,Inui K,et al.Inner experience of pain:imagination of pain while viewing images showing painful events forms subjective pain representation in human brain[J].Cereb Cortex,2007,17(5): 1139-1146.

[31]Baliki MN,Geha PY,Apkarian AV,et al.Beyond feeling:chronic pain hurts the brain,disrupting the default-mode network dynamics[J].J Neurosci,2008,28(6):1398-1403.

Default Mode Network Altered in Chronic Pain Caused by Cervical Spondylosis

ZHANG Hua,WANG Hao,LI Duo-duo,JIA Bao-lin, TAN Zhong-jian,CHEN Hong.Department of Neurology,Dongzhimen Hospital,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100700, China

Objective To explore the changes of resting state default mode network(DMN)in patients with chronic pain caused by cervical spondylosis(CPCS).Methods 8 healthy controls and 10 patients accepted functional MRI scanning.Surface based DMN was extracted with independent component analysis(ICA).The functional connectivity of the components of DMN were discriminated with support vector machine(SVM)algorithm from the patients to the controls.Results The DMN connectivity was different in the patients from the controls in some of the component areas.Conclusion DMN of CPCS patients is disorder in multiple brain areas,which may be involved with dysfunction of perception processing,emotion and memory.

cervical spondylosis;chronic pain;default mode network;support vector machine;independent component analysis

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.018

R681.5

A

1006-9771(2015)01-0069-05

2014-06-16

2014-07-10)

北京中醫藥大學中青年教師資助項目(No.2013-JYBZZ-JS-047)。

1.北京中醫藥大學東直門醫院，a.神經內科；b.推拿科；c.放射科，北京市100700。作者簡介：張華(1974-)，男，漢族，江蘇啟東市人，博士，副主任醫師，主要研究方向：多模態MRI在腦血管病中的應用。通訊作者：陳紅(1968-)，男，漢族，北京市人，副主任醫師，主要研究方向：脊柱疾病的中醫推拿治療。E-mail:bin8266@hotmail.com