SWI對星形細胞瘤分級及與單發轉移瘤鑒別診斷的價值

王微微，牛田力，苗延巍，宋清偉，魏強，賀振飛，劉愛連

大連醫科大學附屬第一醫院放射科，大連 116011

在腫瘤微環境的影響下，腫瘤血管內皮細胞動態地適應微環境的變化，在形態、功能、蛋白表達及遺傳學方面均不同于正常血管[1]。MRI是觀察、監測腫瘤血管形態學變化的重要手段，但是常規MR技術，如T1WI增強、MRA等，并不能準確地反映腫瘤的組織病理學信息，尤其是對瘤內血管結構和出血的評估尚存在不足。磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging, SWI)對腫瘤微血管和出血產物高度敏感，因此，SWI可應用于腫瘤血管發生的評價[2-5]。本研究應用SWI技術分析不同病理級別星形細胞瘤及單發轉移瘤瘤內的SWI表現，探討SWI在星形細胞瘤分級及與單發轉移瘤鑒別中的價值，以期獲得評價腦腫瘤血管異質性的新方法和腫瘤鑒別診斷的新指標。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

本研究為前瞻性臨床研究，得到醫院醫學倫理委員會批準，并獲得患者的知情同意。對42例來我院就診的懷疑腦腫瘤的患者行MRI檢查，其中男31例，女11例，年齡14～69歲，平均(43.19±11.66)歲。所有病例經手術、病理證實，包括星形細胞瘤28例(WHO Ⅰ級3例、Ⅱ級8例、Ⅲ級9例、Ⅳ級8例)；轉移瘤14例(肺癌7例，乳腺癌1例，其他6例未明確腫瘤原發灶)。主要臨床癥狀表現為頭痛、嘔吐、癲癇發作和局灶性神經功能缺失。

表1 MR掃描的主要序列及參數Tab.1 Sequences and parameters of MRI scan

1.2 MRI設備與檢查方法

應用美國GE Signa HDxt 1.5 T MR掃描儀，患者仰臥位，采用標準頭線圈。掃描序列包括：矢狀位FSE T1WI、橫斷位T2WI、橫斷位FSE T1WI和橫斷位T1WI增強掃描、橫斷位SWI掃描。具體掃描參數見表1。

1.3 MRI數據處理與分析

1.3.1 SWI圖像后處理

掃描后SWI的原始數據傳至ADW4.5工作站，經Functool軟件處理得到濾過后相位圖像(corrected phase image, CPI)、SWI最小密度投影圖像(minimum intensity projection, SWIMinIP)。SWIMinIP層厚2.0 mm。

1.3.2 腫瘤內成分的界定

結合T1WI、T2WI、T1增強以及CPI圖進行綜合分析，界定腫瘤病灶的實質區及周圍水腫區、壞死或囊變區、血管及出血灶、鈣化灶。界定標準具體如下：腫瘤輪廓內T1WI低信號、T2WI稍高或高信號、增強后有強化的部分是腫瘤實質區；腫瘤輪廓以外，T1WI低信號、T2WI高信號、增強后無強化區是瘤周水腫區；壞死(囊變)區是腫瘤輪廓內T1WI低信號、T2WI高信號、增強后無強化的區域。腫瘤內鈣化灶、出血灶、血管結構均可能表現為T1WI高或低、T2WI低信號，需要通過CPI圖和SWIMinIP圖加以鑒別。鈣化灶在CPI圖呈高信號，出血灶和血管結構為低信號。參照文獻[6]，將在SWIMinIP圖上看到的腫瘤內部聚集或不聚集的細線狀或點狀低信號結構定義為腫瘤內磁敏感信號灶(intertumoral susceptibility signal intensity, ITSS)，計數每個腫瘤內部所有層面的ITSS數目(圖1)。將圖像上相連的低信號計數為1個ITSS信號，不相連的低信號分別計數。

所有測量內容由兩位有經驗的放射科醫師通過雙盲法觀察、測量得到，若對腫瘤內成分辨認存在異議，則通過協商來進行確定。

1.4 統計學方法

所有數據采用社會科學統計軟件包SPSS 19.0版進行統計分析。星形細胞瘤不同級別之間、星形細胞瘤與轉移瘤之間的ITSS的差異用Wilcoxon秩和檢驗進行分析。應用Spearman相關性分析分析星形細胞瘤級別與ITSS間關系。對于腫瘤之間有統計學差異的參數，采用ROC曲線分析其診斷敏感度、特異度。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同級別星形細胞瘤之間的ITSS比較

圖1 SWIMinIP圖：腫瘤內的新生血管及出血灶(黑色箭頭所示)均為低信號區Fig.1 SWIMinIP map：The newly formed vessels and hemorrhage within tumor(black arrows) show hypointensity.

Ⅰ級星形細胞瘤瘤內實質的ITSS數目均值為(3.00±2.65)，Ⅱ級為(4.12±0.64)，Ⅲ級為(18.11±2.15)，Ⅳ級為(18.75±2.48)。Ⅱ級星形細胞瘤與Ⅲ級星形細胞瘤之間ITSS數目差異顯著(H=7.835，P＜0.01)；Ⅲ級與Ⅳ級之間ITSS數目無顯著差異(H=0.021，P=0.885)。圖2為不同級別膠質瘤內部ITSS的比較，低級別(Ⅰ級與Ⅱ級)星形細胞瘤的ITSS數目明顯小于高級別(Ⅲ級與Ⅳ級)星形細胞瘤(H=13.156，P＜0.01)。相比較于低級別星形細胞瘤瘤內小點、細線狀ITSS，高級別星形細胞瘤瘤內的ITSS多為粗大的點、條狀結構，如圖3、圖4所示。星形細胞瘤級別與ITSS呈中度正相關(r=0.746，P=0.000)。ROC結果顯示，以7.5為閾值鑒別高、低級別星形細胞瘤，敏感度為88.2%，特異度為81.8%，ROC曲線下面積最大(AUC)為0.912；以6.0為閾值鑒別Ⅱ級與Ⅲ級星形細胞瘤，敏感度為100%，特異度為87.5%，AUC最大，為0.903。圖5為應用ITSS計數鑒別不同級別星形細胞瘤的ROC曲線分析結果。

2.2 星形細胞瘤和轉移瘤之間的ITSS比較

圖2 低級別(Ⅱ級)星形細胞瘤的ITSS明顯小于高級別星形細胞瘤(Ⅲ 級與Ⅳ級)Fig.2 The number of ITSS in low-grade astrocytomas(WHO gradeⅡ) is significantly less than in high-grade astrocytomas(WHO grade Ⅲ and Ⅳ).

圖3 患者女，47歲，左額葉Ⅱ級星形細胞瘤。軸位T2WI(3A)病灶呈團片狀稍高信號影，增強后強化不明顯(3B)，SWIMinIP(3C)示瘤內少許細線樣低信號 圖4 患者男，46歲，左頂葉Ⅲ級星形細胞瘤。軸位T2WI(4A)病灶呈類圓形高信號影，增強后輕微強化(4B)，SWIMinIP(4C)示瘤內明顯點狀、短條狀低信號Fig.3 47years old female patient with astrocytoma WHO Ⅱ on left frontal lobe.Axial T2WI (3A) demonstrates slightly hyperintensity mass with no obvious enhancement (3B).SWIMinIP (3C) shows a few string-like hypointensity. Fig.446 years old male patient with astrocytoma WHO Ⅲ on left parietal lobe.Axial T2WI (4A) demonstrates round-like hyperintensity mass with slightly enhancement (4B).SWIMinIP (4C) shows massive spot and bar shape hypointensity.

圖5 A 應用ITSS計數鑒別高、低級別星形細胞瘤的ROC曲線分析結果，以7.5為閾值時ROC曲線下面積最大 圖5B 用ITSS計數鑒別Ⅱ級與Ⅲ級星形細胞瘤的ROC曲線分析結果，以6.0為閾值時ROC曲線下面積最大 圖6 高級別星形細胞瘤的ITSS數目明顯大于轉移瘤 圖7 應用ITSS計數鑒別高級別星形細胞瘤和轉移瘤的ROC曲線分析結果，以6.5為閾值時ROC曲線下面積最大Fig.5 A ROC result of differential diagnosis of high and low-grade astrocytomas by ITSS.AUC is largest when the cutoff value was set as 7.5. Fig.5 B ROC result of differential diagnosis of grade Ⅱand Ⅲastrocytomas by ITSS.AUC is largest when the cutoff value was set as 6.0.Fig.6 The number of ITSS in high-grade astrocytomas is significantly larger than in metastases. Fig.7 ROC result of differential diagnosis of high-grade astrocytomas and metastases by ITSS.AUC is largest when the cutoff value was set as 6.5.

高級別星形細胞瘤瘤內實質的ITSS均值(18.41±1.58)明顯高于轉移瘤(6.14±1.56，P=0.001)；而低級別星形細胞瘤(3.81±1.45)與轉移瘤(6.14±1.56；P＞0.05)內實質的ITSS均值無明顯差異。圖6為高級別星形細胞瘤與轉移瘤ITSS差異比較，相比較于高級別星形細胞瘤瘤內粗大的點、條狀的ITSS，轉移瘤內ITSS多表現為顆粒狀、細點狀。應用ROC曲線分析結果顯示，以6.5為閾值鑒別高級別星形細胞瘤與轉移瘤，敏感度為94.1%，特異度為71.4%，ROC曲線下面積最大，AUC=0.861。圖7為應用ITSS計數鑒別高級別星形細胞瘤和轉移瘤的ROC曲線分析結果。圖8、圖9分別顯示了膠質母細胞瘤和轉移瘤實質區的ITSS。

3 討論

腫瘤的存活、生長離不開腫瘤血管，而腫瘤血管在形態、功能等多個方面都不同于正常血管，即存在腫瘤血管異質性。病理學上以腫瘤血管異常增生、血管內皮不完整以及繼發出血為特征。腫瘤的原發灶與轉移灶、同一組織類型的不同原發瘤體之間以及同一器官內的不同轉移灶之間均可能存在血管異質性[7]。MRI增強掃描能夠較為清晰地顯示強化的腦內血管，可以對腦腫瘤的供血豐富程度和血腦屏障完整性進行定性評價，但是難以量化，強化與否及程度與腫瘤級別經常不一致。此外，由于病變處血管內皮和基底膜不完整，導致對比劑的滲漏，使得腫瘤部分區域呈彌漫性強化而掩蓋了腫瘤內部強化的小血管，從而限制了增強T1WI序列對腫瘤內部血管的顯示[8]。SWI利用不同組織間磁敏感性差異成像，能清晰地顯示腦腫瘤內部靜脈血管構成、出血、鈣化等，可應用于腫瘤血管發生的評價。超高場MRI研究顯示，膠質瘤內迂曲低信號與組織病理學檢查中的微血管尺寸和密度一致，這種低信號可以作為腫瘤微血管增生的影像學標志[9]。本研究結果顯示，SWI可以對不同級別星形細胞瘤、轉移瘤瘤內血管及出血進行量化，在星形細胞瘤分級及與單發轉移瘤鑒別中具有重要的應用價值。

圖8 患者女，52歲，右顳葉Ⅳ級星形細胞瘤。軸位T2WI(8A)病灶呈團片狀高信號影，增強后強化明顯(8B)，SWIMinIP(8C)示瘤內較多點線樣低信號 圖9 患者女，62歲，右額葉轉移性低分化腺癌。軸位T1WI(9A)病灶呈團片狀略高信號影，增強后強化明顯(9B)，其周見水腫帶，SWIMinIP(9C)示瘤內多個顆粒樣低信號Fig.8 52years old female patient with astrocytoma WHO Ⅳ on right temporal lobe.Axial T2WI (8A) demonstrates hyperintensity mass with obvious enhancement (8B).SWIMinIP (8C) shows massive dots and string-like shape hypointensity. Fig.962 years old female patient with metastatic poorly differentiated adenocarcinoma on right frontal lobe.Axial T2WI (9A) demonstrates slightly hyperintensity mass with obvious enhancement (9B) and edma.SWIMinIP (9C) shows massive particle-like hypointensity.

3.1 不同級別星形細胞瘤的ITSS數量差異

本研究顯示Ⅱ級星形細胞瘤與Ⅲ級星形細胞瘤之間ITSS數目差異顯著，低級別(Ⅰ級與Ⅱ級)星形細胞瘤的ITSS數目明顯小于高級別星形細胞瘤。星形細胞瘤級別與ITSS呈中度正相關，這與以往類似研究結果相符[10-13]。Park等[6]研究顯示膠質母細胞瘤瘤內磁敏感信號增高，與低級別膠質瘤比較具有顯著差異，且特異度高達100%。腦腫瘤組織學分類認為，星形細胞瘤分級與腫瘤血管的增殖活性密切相關[1，14]，血管生成活性可以反映星形細胞瘤的生物侵襲性和惡性程度，星形細胞瘤血管密度隨腫瘤級別的升高而增高。SWI可通過顯示腫瘤內富血供狀態來間接判斷腫瘤的活性高低。腫瘤血管內皮增生或微血管表現為瘤內大小不等的異常血管[15]，SWI圖像上顯示為腫瘤內部聚集或不聚集的細線狀或點狀低信號結構，也就是ITSS。隨腫瘤級別升高，病理性血管增多，腫瘤內出血也增多，因此，高級別星形細胞瘤內ITSS數目要高于低級別星形細胞瘤，星形細胞瘤級別與ITSS呈正相關。ITSS可間接判斷腫瘤的活性高低，有助于星形細胞瘤的分級。本研究發現不同級別星形細胞瘤內的ITSS形態也不同，相比較于低級別星形細胞瘤瘤內小點、細線狀ITSS，高級別星形細胞瘤瘤內的ITSS多為粗大的點、條狀結構。這與不同級別星形細胞瘤內血管結構不同有關。組織學研究發現不同級別星形細胞瘤瘤內血管結構存在差異[7，16]。低級別星形細胞瘤瘤內血管多是由原正常供血血管發出、走行清晰的小分支，血管內皮屏障比較完整。某些低級別星形細胞瘤即使體積較大，甚至呈彌漫性分布，其內雜生血管還是較少的。星形細胞瘤從低級別進展到高級別的過程中，瘤內微血管從以竇狀擴張為主，逐漸轉變成芽狀為主，部分會呈腎小球樣血管[17]，明顯擴張，血管內皮屏障明顯破壞，伴有明顯出血。本研究ROC曲線結果顯示，ITSS 對星形細胞瘤分級診斷具有重要的應用價值，尤其對Ⅱ、Ⅲ級星形細胞瘤的鑒別。

3.2 星形細胞瘤和轉移瘤之間的ITSS比較

星形細胞瘤和轉移瘤是腦內最常見的原發性和繼發性腫瘤，二者治療策略不同，因此鑒別診斷對于指導臨床治療具有重要意義。常規MRI序列對于高級別星形細胞瘤和表現不典型的單發轉移瘤的鑒別存在一定的困難。本研究發現，高級別星形細胞瘤ITSS均值明顯高于轉移瘤，并有較好的診斷效能。二者實質內ITSS不僅存在數量上差異，在形態上也存在差異。相比較于高級別星形細胞瘤瘤內粗大的點、條狀的ITSS，轉移瘤內ITSS多表現為顆粒狀、細點狀。低級別星形細胞瘤與轉移瘤內實質的ITSS均值無明顯差異，然而在常規MRI圖像上二者鑒別困難不大，因此SWI的鑒別價值主要體現在高級別星形細胞瘤和表現不典型的單發轉移瘤的鑒別中。本研究結果與Kim等[18]研究相符。Kim等采用ITSS分級系統對64例腦內單發強化病灶行常規MRI及SWI，并進行半定量分析，結果發現ITSS見于100%的膠質母細胞瘤，11%的腦轉移瘤；常規MRI診斷準確度是67%，而聯合SWI后診斷準確度提高到78%。高級別星形細胞瘤和轉移瘤實質ITSS差異可能依賴于病理學基礎[19]。原發惡性膠質瘤常包含有明顯的網狀分布的血管，且血管壁薄，血管內皮細胞常見減生現象，血管壁不完整(因血管周圍組織中有含鐵血黃素沉積)，腫瘤內局部壞死會使這些血管受牽張而破裂出血。轉移瘤血管具有不規則、竇狀薄壁且腔大的特點，腫瘤邊緣血管存在銳利的分叉，大腔的腫瘤血管與受壓的白質血管直接交通，所以轉移瘤出血始于腫瘤邊緣或受壓的腦組織中，該處新的浸潤正在進行，瘤細胞生長最活躍，腫瘤不斷壓迫正常的腦組織和血管，以致后者水腫、壞死及軟化，從而使血管失去支撐被拉伸、易于破裂出血，出血破壞周圍腦組織又激發新的出血。有研究發現，腦轉移瘤中 CD44V6呈現高表達，導致腫瘤細胞快速增長[17]，而惡性膠質瘤高表達的是血管內皮生長因子(VEGF)及Ki67等[20]，VEGF在誘發血管生成過程中起主要作用，由此推測，轉移瘤瘤內血管數與高級別星形細胞瘤比較相對較少[21]。引起二者ITSS差異的確切病理組織學原因還不十分清楚，尚有待于進一步研究。

3.3 局限性

本研究為前瞻性研究，病例數相對少，有待于進一步增加樣本量。另外，ITSS計數的量化方法屬于半定量方法，也存在一定主觀性，需要進一步尋找更客觀的指標，如測量ITSS的面積或體積比值來評價瘤內血管異質性。

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