磁共振彌散張量成像技術在新生兒腦白質發育中的研究

劉嶺嶺，孛茹婷，楊文君，李艷，田淑萍，邱穎萍，陳志強*

1.寧夏醫科大學，銀川 750004

2.寧夏醫科大學生育力保持教育部重點實驗室，銀川 750004

3.寧夏醫科大學總醫院放射科，銀川750004

4.寧夏醫科大學總醫院新生兒科，銀川 750004

腦發育是一個持久、有序、動態的復雜過程，從胎兒期直到成年，新生兒期是腦白質髓鞘化重要的階段。髓鞘發育已經被證實與人類的認知發育密切相關[1]，常規MRI腦白質許多宏觀結構的改變是由于髓鞘損傷或發育不良導致的，故研究新生兒期髓鞘的發育具有重要的臨床價值。磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imanging, DTI)是在彌散加權成像(diffusion weighted imanging,DWI)的基礎上發展起來的一門新興技術，能無創、定量反映活體白質內水分子的彌散狀態，從而間接判斷髓鞘發育與完整性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院新生兒科住院的44例新生兒為研究對象，包括23例適于胎齡早產兒和21例正常出生體重足月兒，均為生理性黃疸、臍炎、皮膚感染或咽下綜合征收住的患兒。6例因DTI圖像質量欠佳，予以排除，剩余38例按胎齡分為3組，Ⅰ組為33～36 w，共12例，平均胎齡為(34.77±0.7) w；Ⅱ組為36～39 w，共12例，平均胎齡為(37.03±0.9) w；Ⅲ組為39～42 w，共14例，平均胎齡為(40.26±0.9) w。本研究經醫院倫理委員會批準，檢查前均取得受試者家屬同意，并與之簽訂知情同意書。納入標準：(1)所有研究對象均無神經功能障礙的臨床表現及窒息史。(2)所有新生兒均接受常規MRI、DWI和DTI檢查，以滿足臨床診斷。(3)根據臨床表現、實驗室檢查以及影像學表現，排除先天代謝性疾病、顱內感染、膽紅素腦病、先天性畸形、腦白質病變、腦出血及腦梗塞等疾病。(4)所有研究對象均在校正胎齡12個月時在門診復查，由兒科一名經驗豐富的副主任醫師采用Gesell發育量表對其進行評估，包括適應性、大運動、精細運動、語言、個人-社會5項，其發育商(developmental quotient, DQ)均≥85。

1.2 檢查方法

采用GE SignaTwin Speed 1.5 T MR掃描儀。于患兒深度睡眠時進行掃描，不能入睡者給予5%水合氯醛50 mg/kg口服鎮靜，在檢查過程中注意受檢查的聽力保護與保暖。先行常規軸位T1WI、T2WI、T2FLAIR、矢狀位T1WI及DWI掃描。DTI應用單激發自旋平面回波成像(SE-EPI)序列進行掃描，掃描參數：TR/TE=7000 ms/85.7 ms，FOV=24 cm×24 cm，彌散敏感梯度方向為25，彌散敏感系數b值分別為0及1000 s/mm2，層厚4 mm，層間距0.5 mm，矩陣128×128，NEX=2。

在GE ADW 4.4工作站，利用FunctoolⅡ軟件對原始數據進行后處理，自動生成b=0 s/mm2圖與FA圖，以b=0 s/mm2圖及T1WI為解剖參照，選取雙側內囊前肢、內囊后肢、胼胝體膝部、胼胝體壓部、半卵圓中心層面前、中、后白質為興趣區(region of interest, ROI)，每個ROI大小為(18±1)mm2，為了減少測量誤差，每個興趣區均測3次，然后取其平均值。

1.3 統計方法

采用SPSS 19.0軟件包對所得數據進行統計分析，FA值以±s表示，獨立樣本t檢驗分析左右大腦半球同一部位FA值有無統計學差異，腦白質不同區域之間及相同部位不同胎齡組間FA值的差異運用單因素方差分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

Ⅰ組檢查時間為3～14 d，平均為(7±3.57) d，Ⅱ組檢查時間為3～12 d，平均為(6.58±2.54) d，Ⅲ組檢查時間為3～13 d，平均為(7.57±3.55) d，3組行DTI檢查時間(F=0.30，P=0.74)無統計學差異。

左右大腦半球相同部位的FA值差異均無統計學意義(P＞0.05)，故取兩側平均值進行FA值分析。各胎齡組不同部位的FA值見表1。

除了半卵圓中心層面中部白質外，深部腦白質的FA值均高于外周腦白質，且差異有統計學意義(P＜0.05)。各組中，胼胝體壓部FA值最高，內囊后肢次之，內囊前肢最低，除了Ⅰ組胼胝體壓部外，深部腦白質各興趣區兩兩比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。在外周腦白質中，半卵圓中心層面前、后部腦白質FA值的差異無統計學意義(P＞0.05)，中部腦白質FA值均高于前、后部腦白質，且差異有統計學意義(除Ⅲ組半卵圓中心層面后部腦白質外)，見表2（如圖1～3）。

Ⅲ組各興趣區FA值均高于Ⅰ組，且差異有統計學意義(P＜0.05)。Ⅰ組與Ⅱ組相比，半卵圓中心前部白質、內囊后肢、前肢、胼胝體壓部有統計學差異；Ⅱ組與Ⅲ組相比，半卵圓中心前、后部白質、胼胝體膝部有統計學差異，見表3。

表1 各胎齡組不同部位的FA值Tab.1 Different regions of the fractional anisotropy values for each gestational age group

圖1 正常男性早產兒，年齡4天，胎齡35+3周 圖2 正常男性足月兒，年齡5天，胎齡37+3周 圖3 正常男性足月兒，年齡3天，40+5周圖(1～3)A、B圖為T1WI各興趣區取值層面，圖(1～3)C、D圖為與之相應的FA圖層面，圖C、D示雙側內囊與胼胝體呈各向異性較高的紅色，半卵圓中心各向異性次之，呈綠色，周圍腦組織各向異性最低，呈藍色。隨著胎齡的增長，半卵圓中心及基底節層面纖維束走形區紅色與綠色增多Fig.1 Normal male premature infant, four days, 35+3 weeks. Fig.2 Normal male full-term infant, fi ve days, 37+3 weeks. Fig.3 Normal male full-term infant, three days, 40+5 weeks. Fig.(1—3)A and B T1-weighted MR image shows the region of interest placement. Fig.(1—3)C and D Fractional anisotropy maps at the same level. Fig C and D Internal capsule and corpus callosum shows red, and fractional anisotropy is highest, central semiovale is followed,and shows green, fractional anisotropy for peripheral brain tissue is lowest, and the color is blue.With the growth of gestational age, the fi ber bundles in central semiovale and the level of basal ganglia show more red and green.

表2 同胎齡組不同部位FA值之間的比較(P值)Tab.2 Comparisons of different regional FA in the same gestational age group(P values)

3 討論

髓鞘是由少突膠質細胞逐漸向鄰近的軸突延伸并融合形成的一層原生質膜，隨著年齡的增長，圍繞軸突的少突膠質細胞數目逐漸增多，呈同心圓狀包裹軸突。出生后軸突數量不再增加，因此髓鞘化是新生兒腦發育成熟的標志之一，是腦發育過程的重要組成部分。FA值隨髓鞘化的進展逐漸升高，可以反映成熟度[2]。國內外有相關研究[3-4]運用DTI評估嬰幼兒或2歲以內小兒腦白質發育規律，但其組內年齡跨度較大，沒有詳細研究新生兒腦發育，本研究將新生兒胎齡細分，使其研究結果更具有實際指導意義。

表3 不同胎齡組相同部位FA值之間的比較(P值)Tab.3 Comparisons of the same regional FA between the different gestational age groups(P values)

嬰幼兒腦白質發育分為兩個階段，預髓鞘化階段及髓鞘化階段，預髓鞘化階段FA值快速增加與軸突細胞骨架微管蛋白的成熟、軸突直徑增加、Na+離子通道活性的增加以及少突細胞增殖形成髓鞘前體等因素有關，髓鞘化階段FA值增加與白質區髓鞘的逐漸修飾成熟及細胞外間隙縮小相一致[5]。本研究結果顯示Ⅲ組的FA值明顯高于Ⅰ組，此結果與上述腦白質發育過程相一致，但相鄰胎齡組比較時，只有部分興趣區有統計學差異，且Ⅰ與Ⅱ、Ⅱ與Ⅲ相比，有統計學差異的解剖部位也不相同，筆者分析除了各組間胎齡差距較小外，還可能與各組樣本量不足有關。

本研究資料顯示，除了半卵圓中心層面中部白質外，外周腦白質FA值均低于深部腦白質。孕中期時，深部白質軸突已經開始有序排列，而外周白質幾乎無髓鞘化，且排列疏松[6]，故深部腦白質各向異性程度高，相應FA值較高。在深部腦白質中，胼胝體壓部FA值最高，內囊后肢次之，除Ⅰ組外，胼胝體壓部與內囊后肢之間差異均有統計學差異。Dubois等[7]在研究中提到內囊后肢髓鞘化開始于孕晚期，而胼胝體在出生后才開始逐漸髓鞘化。Sadeghi等[8]在研究早期腦白質發育規律時，發現胼胝體壓部垂直彌散張量較內囊后肢高，提出胼胝體壓部FA值較高可能與此處纖維排列較緊密有關。此外，本研究結果中內囊后肢FA值高于內囊前肢，胼胝體壓部高于膝部，這與新生兒腦髓鞘發育規律相一致。Barkovich等[9]運用常規MRI評估正常新生兒和嬰幼兒腦白質發育時，發現內囊后肢先發育，2～3個月時，髓鞘化逐漸涉及到內囊前肢。Miao等[10]等運用DTI技術研究新生兒腦白質發育時，亦得出內囊后肢FA值高于內囊前肢。胼胝體纖維與腦功能區有對應關系，膝部纖維主要連接兩側額葉前部，壓部主要接受來自顳枕葉及部分頂葉的纖維，胼胝體壓部纖維與枕葉的視覺區有關，視覺功能的發育早于額葉前部高級功能區[11],相應連接雙側功能區的纖維發育較早，故胼胝體壓部發育早于膝部。在外周腦白質中，半卵圓中心層面中部的FA值高于前、后部白質，前、后部白質之間無統計學差異。Provenzale等[6]在研究新生兒期腦白質發育狀態時，亦發現額葉和頂葉皮層下白質的FA值之間無統計學意義。在半卵圓中心層面，中部白質FA值較高可能與內囊纖維束在此走行較集中有關。

本研究結果顯示左右大腦半球對稱部位FA值均無統計學差異，但雙側大腦半球在一些功能方面是不對稱的，如語言中樞大多數位于左側大腦半球，右側大腦半球主要感知非語言信息、圖像、文字及時空概念。Nagy等人[12]對23名正常兒童及青少年進行白質成熟與認知功能發育相關性研究時，也發現功能區的不對稱性，如工作記憶能力與左額葉兩個腦區的FA值呈正相關，閱讀能力只與左顳葉FA值呈正相關。功能是由結構決定的，故雙側大腦半球在結構上也應該存在不對稱性。Hopkins WD等人[13]運用MRI成像技術研究黑猩猩皮層厚度時，發現在大腦皮層諸多興趣區中，右側皮層厚度大于左側，而左側的白質體積大于右側。Rilling等人[14]采用彌散張量成像及概率跟蹤算法比較成年黑猩猩背部及腹部語言通路時，得出黑猩猩左側連接顳上回及額下回的弓狀纖維束較右側占優勢的結論。本結果中的FA值沒能反映出雙側大腦半球微小解剖結構的差異，后續研究將結合軸位彌散張量和垂直彌散張量,以反映髓鞘更為精細的解剖結構的變化[15]。

綜上所述，新生兒腦組織FA值隨胎齡增長逐漸增高，不同部位的FA值不同，可表現出一定的發育次序，因此DTI可以定量評估腦白質的發育程度。但本研究中FA值沒能反應出腦白質的細微差異，后續將借助更先進的后處理軟件進一步深入研究新生兒腦白質發育。

[References]

[1]Pujol J, Soriano-Mas C, Ortiz H, et al.Myelination of language-related areas in the developing brain.Neurology, 2006, 66(3): 339-343.

[2]Yeatman JD, Dougherty RF, Myall NJ, et al.Tract profiles of white matter properties: automating fiber-tract quantification.PLoS ONE,2012, 7(11): e49790.

[3]He L, Liu Z, Ren QY, et al.Study of mormal cerebral white matter in children from birth to 2 years with diffusion tensoe imaging.Chinese Journal of Practical Pediatrics, 2013, 28(5): 382-385.何麗, 劉齋, 任慶云, 等.磁共振彌散張量成像評價67例2歲內嬰幼兒腦白質發育研究.中國實用兒科雜志, 2013, 28(5): 382-385.

[4]Yap PT, Fan Y, Chen Y, et al.Development trends of white matter conn ectivity in the fi rst years of life.PLoS One, 2011, 6(9): e24678.

[5]Welker KM, Patton A.Assessment of normal myelination with magnetic resonance imaging.Semin Neurol, 2012, 32(1): 15-28.

[6]Provenzale JM, Liang L, DeLong D, et al.Diffusion tensor imaging assessment of brain white matter maturation during the fi rst postnatal year.AJR Am J Roentgenol, 2007, 189(2): 476-486.

[7]Dubois J, Dehaene-Lambertz G, Perrin M, et al.Asynchrony of the early maturation of white matter bundles in healthy infants:quantitative landmarks revealed noninvasively by diffusion tensor imaging.Hum Brain Mapp, 2008, 29(1): 14-27.

[8]Sadeghi N, Prastawa M, Fletcher PT, et al.Regional characterization of longitudinal DT-MRI to study white matter maturation of the early developing brain.Neuroimage, 2013, 68: 236-247.

[9]Barkovich AJ, Kjos Bo, Jackson DE Jr, et al.Normal maturation of the neonatal and infant brain:MR imaging at 1.5 T.Radiology, 1988,166(Pt1): 173-180.

[10]Miao X, Qi M, Cui S, et al.Assessing sequence and relationship of regional maturation in corpus callosum and internal capsule in preterm and term newborns by diffusion-tensor imaging.Int J Dev Neurosci,2014, 34: 42-47.

[11]Geng X, Gouttard S, Sharma A, et al.Quantitative tract-based white matter development from birth to age 2 years.Neuroimage, 2012,61(3): 542-557.

[12]Nagy Z, Westerberg H, Klingberg T.Maturation of white matter is associated with the development of cognitive functions during childhood.J Cogn Neurosci, 2004, 16(7): 1227-1233.

[13]Hopkins WD, Avants BB.Regional and hemispheric variation in cortical thickness in chimpanzees.J Neurosci, 2013, 33(12):5241-5248.

[14]Rilling JK, Glasser MF, Jbabdi S, et al.Continuity, divergence, and the evolution of brain language pathways.Front Evol Neurosci, 2012,3(3): 11.

[15]Mu L, Yang J, Yu BL.Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy:detection with diffusion-weighted and diffusion-tensor MR imaging.Chin J Magn Reson Imaging, 2010, 1(1): 60-64.穆靚, 楊建, 魚博浪.磁共振彌散加權及張量技術在新生兒缺血缺氧性腦病中的應用.磁共振成像, 2010, 1(1): 60-64.