三陰性乳腺癌3.0 T磁共振的診斷價值

王琪，常曉丹

大連大學附屬中山醫院放射科，大連116001

三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)被定義為雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2，又稱為CerbB-2)均表達缺失的乳腺癌[1]，TNBC約占乳腺癌總數的10%～17%，好發于絕經前女性，具有惡性程度高，侵襲性強，轉移早，易復發，預后較其它亞型乳腺癌差[2-3]，局部復發和遠處轉移等特點[2，4]，易在治療后1～3年內復發，5年內死亡率達70%。TNBC在乳腺檢查期間，部分TNBC不易被乳腺X線攝影或者超聲檢查檢出[5]。MRI作為一種無創性檢查手段，在乳腺病變的檢出和診斷中顯示出無可比擬的優越性。本研究探討三陰性乳腺癌MRI動態增強及DWI的影像學表現特點，為臨床術前評估提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取大連大學附屬中山醫院2012年8月至2014年6月間術前接受MRI檢查并經手術及病理證實的251例乳腺癌患者納入本研究，其中三陰性乳腺癌70例，ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌181例。患者均為女性，平均年齡49歲，檢查前均未做新輔助化療及內分泌治療。

1.2 檢查設備及方法

1.2.1 磁共振設備

采用西門子(Siemens)3.0 T Magnetom Verio超導MRI掃描儀，16通道乳腺專用相控陣表面線圈。患者取俯臥位于檢查床，雙乳自然懸垂。

1.2.2 掃描序列及參數

(1)橫軸面快速反轉恢復抑脂T2WI序列：TR4000 ms，TE70 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，FOV 340 mm×340 mm，NEX為1。(2)橫軸面3D快速小角度激發梯度回波成像(FLASH-3D)T1WI序列：TR 6 ms，TE 2.3 ms，層間距0.2 mm，FOV 340 mm×340 mm，反轉角10°，NEX為1。(3)橫軸面單次激發自旋回波-擴散加權成像序列(EPI-DWI)：TR 8300 ms，TE 85 ms，層厚4 mm，層間距2 mm，FOV 360 mm×147 mm，NEX為3，采用脂肪抑制技術，擴散敏感系數b=800 s/mm2。(4)乳腺DCE-MRI應用針對乳腺優化并行采集三維擾相快速梯度回波序列橫軸面掃描，參數：TR 4.5 ms，TE 1.6 ms，層厚1 mm，FOV 340 mm×340 mm，反轉角10°，NEX為1。對比劑注射前進行一期掃描，間歇25 s應用高壓注射器以3.0 ml/s的流率靜脈內團注Gd-DTPA對比劑20 ml，用同量、等速的生理鹽水沖管。動態增強共采集5期圖像，每個時相約77 s。

1.3 圖像處理及分析

術前接受乳腺磁共振檢查的三陰性乳腺癌和ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌患者通過兩名專業放射科副主任醫師盲法對圖像進行分析和診斷，應用乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS)進行隨機獨立分析，差異由第3位主任醫師解決。

1.3.1 表觀擴散系數(ADC)值測量

表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)：取b=800 s/mm2的DWI圖像信號最高處選取3個感興趣區(regions of interest，ROI)，ROI避開腫瘤壞死、囊變、出血區及正常腺體組織，大小范圍在10～20 mm2，獲得3個ADC值，取平均值。

1.3.2 時間-信號強度曲線(TIC)

根據kuhl[6]報道將TIC曲線分為Ⅰ持續上升型、Ⅱ平臺型、Ⅲ流出型3型。

1.3.3 MRI形態學表現

參照MRI乳腺BI-RADS標準，病灶形態分為腫塊型、非腫塊型；病灶數目分為單灶、多灶/多中心；病灶形狀分為類圓形、分葉狀、不規則形；邊緣分為光滑、毛刺、不規則；強化方式分為均勻、不均勻、環形；腫瘤內T2WI信號強度分為高、中等/低。

1.4 病理學分析

通常使用WHO推薦的、改良的半定量組織學分級法進行計分并確定組織學分級，Ⅰ級分化好，Ⅲ級差分化。術中清掃的淋巴結通過常規 HE染色評估淋巴結鏡檢結果分為：無淋巴結轉移組、有淋巴結轉移組。

對腫瘤術后標本進行免疫組織化學染色，均運用SP法染色，檢查ER、PR、HER-2表達水平。隨機選擇5個高倍視野，計數500個以上細胞，以細胞核著色判斷為陽性，根據陽性細胞數及細胞染色強度進行半定量。ER、PR陽性表達于細胞核上，呈棕色顆粒，以25%以上的癌細胞核有明確染色為陽性。Her-2陽性表達于細胞膜，以25%以上的癌細胞膜有明確染色為陽性。ER、PR、HER-2均為陰性定義為TNBC組；ER和PR陽性、HER-2陰性定義為ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組。

1.5 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。年齡、腫瘤大小等計量資料采用獨立樣本t檢驗；腫瘤形態、邊緣、強化方式等計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理表現

本研究對象包括三陰性乳腺癌70例和ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌181例，兩組年齡差異無統計學意義(P=0.244)。三陰性乳腺癌腫瘤較大，平均大小約為1.7 cm(0.2～9 cm)；ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌平均大小約為1.4 cm(0.1～11 cm)，兩組差異有統計學意義(P=0.002)。TNBC組織學分級較高，70例TNBC中62例為Ⅲ級，約占89%；181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中僅有67例，約占37% ，兩組差異有統計學意義(P＜0.001)。 70例TNBC中39例為單灶，約占56%，多灶或多中心31例，約占44%；而181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中76例為單灶，約占42%，多灶或多中心105例，約占58%，兩組差異有統計學意義(P=0.018)。TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)之間在腋窩淋巴結顯示無統計學意義(P=1.000)，見表1。

表1 TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌臨床及病理特征比較Tab. 1 Clinical characteristics of patients with TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) breast cancers

本研究中兩組腫瘤病理類型大多數是非特殊型浸潤性導管癌(IDC)，在70例TNBC中，53例(76%)IDC，8例(11%)浸潤性小葉癌，2例(3%)髓樣癌，5例(7%)乳頭狀癌，2例(3%)導管原位癌；在181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中，143例(79%)IDC，19例(10%)浸潤性小葉癌，9例(5%)粘液癌，6例(3%)乳頭狀癌，3例(2%)導管原位癌，1例(1%)小管癌，見表2。

表2 TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌病理學類型對比Tab.2 Pathology type with TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) breast cancers

2.2 磁共振的表現

2.2.1 病灶形態類型

TNBC中57例(82%)腫瘤表現腫塊樣強化，13例(18%)表現為非腫塊樣強化；ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中129例(71%)腫瘤表現腫塊樣強化，52例(29%)表現為非腫塊樣強化，TNBC更易表現為腫塊樣強化，兩組差異有統計學意義(P=0.026)。TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組之間腫瘤形狀分布顯著不同(P＜0.001)，TNBC腫瘤多見于分葉狀(61%)，而ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組腫瘤多見于不規則形(51%)。本研究發現TNBC較ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組腫瘤邊緣光滑，兩組差異有統計學意義(P＜0.001)，見表3、表4。

表3 TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌腫塊MRI形態比較Tab.3 MR imaging morphological of patients with TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) breast cancers

2.2.2 動態增強及DWI分析結果

在70例TNBC中40例(57%)病灶表現為環形強化，而在181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組中100例病灶表現為不均勻強化，兩組差異有統計學意義(P＜0.001)。TNBC組與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組TIC曲線差異無統計學意義(P=0.605)，見表4。

表4 腫塊型TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌MRI動態增強及DWI特點Tab.4 MR imaging features of TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) tumors presenting with mass enhancement

DWI上TNBC的ADC值比ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組較高，兩組差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

2.2.3 T2WI上腫瘤內信號強度

兩組病變中絕大多數沒有表現出T2WI上腫瘤內高信號強度區域。TNBC中18例(25%)在T2WI上腫瘤內高信號強度，而ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中僅有10例(8%)，兩組差異有統計學意義(P＜0.001)，見表4。

2.2.4 三陰性乳腺癌(TNBC)與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌示例(圖1、圖2)

3 討論

目前，乳腺癌是一種異質性惡性腫瘤，不同亞型的乳腺癌在腫瘤侵襲能力、生長速度，對內分泌治療、化療及分子靶向治療的反應都有差別。通過免疫組織化學，乳腺癌主要分3個亞型：三陰性、HER-2陽性和ER陽性。盡管TNBC已經被廣泛的研究，但TNBC的磁共振成像特征報道較少[7]。本研究從病灶形態學表現、血流動力學及DWI方面進行分析，探討3.0 T MRI對三陰性乳腺癌的診斷價值。

3.1 TNBC的臨床病理學特征

本研究中TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌年齡、腫瘤大小、腋窩淋巴結差異均無統計學意義，與文獻報道一致[8]。TNBC病理學類型以非特殊型浸潤性導管癌為主，及少數其它類型：浸潤性小葉癌、髓樣癌、乳頭狀癌等；本研究兩組病理類型均以浸潤性導管癌居多, 與文獻報道一致[9-10]。

有研究者[11]發現, TNBC病灶較ER(+)或HER-2(+)乳腺癌病灶的病理組織學分級高，大部分TNBC組織學分級為Ⅲ級；本研究中TNBC組病灶的組織學分級絕大多數為Ⅲ級，占89%，與文獻相符。

3.2 TNBC的MRI特征

3.2.1 DCE-MRI

本研究表明，TNBC較ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌易表現為腫塊樣強化、單一病灶、邊緣光滑、環形強化、T2WI呈高信號。Uematu等[8]報道，95%的TNBC在MRI成像上呈腫塊樣強化；腫塊邊緣光滑通常用來預測良性病變，但TNBC并非如此。研究表明，56例TNBC中有39%的腫塊邊緣光滑，而在非三陰性乳腺癌中僅有14%的腫塊邊緣光滑。由此推測，腫塊邊緣光滑與TNBC顯著相關[12-13]。此研究中TNBC中57%病灶表現為環形強化，而ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌中僅占18%，與之前文獻報道一致。Uematu等[8]報道80%的TNBC為環狀強化，環狀強化又與邊緣光滑具有相關性。Teifke等[14]報道認為環狀強化是較為準確的預測ER狀態的指標。而非三陰性乳腺癌多表現為不均勻強化[12]。胡靜等[15]報道90例乳腺癌，其中TNBC為23例，結果TNBC與非三陰性乳腺癌相比，TNBC在MRI成像上表現為邊緣光滑、環狀強化。所以環形強化可用于TNBC與其它亞型的乳腺癌鑒別診斷。另有研究表明，環形強化是惡性腫瘤特征性表現之一，提示患者對內分泌治療不敏感，預后不良[16]。TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌T2WI高信號差別有統計學意義，與文獻報道一致[8]。T2WI腫瘤內高信號與腫瘤內壞死顯著相關，由此可見乳腺癌預后不良與腫瘤壞死呈顯著相關[17]。

圖1 女，46歲，右側乳腺浸潤性導管癌(Ⅱ)，腫塊長徑約為1.8 cm。A：橫斷面增強掃描示病灶明顯環形強化；B：時間-信號強度曲線為流出型；C：免疫組織化學染色顯示ER(-)、PR(-)、HER-2(-)圖2 女，61歲，右側乳腺浸潤性導管癌(Ⅱ)，腫塊長徑約為1.5 cm。A：橫斷面增強掃描示病灶明顯不均勻強化；B：時間-信號強度曲線為流出型；C：免疫組織化學染色顯示ER(+)、PR(+)、HER-2(-)Fig.1 Female, 46 years old.There was a mass in the quadrant of her right breast.The diameter of the tumor was approximately 1.8 cm.The pathological diagnosis was invasive ductal carcinoma (II).A: cross-sectional enhanced images showed that the lesion was rim enhancement.B: time-signal intensity curve was washout type.C: Immunohistochemical staining showed ER(-), PR(-), HER-2(-). Fig.2 Female, 61 years old.There was a mass in the upper outer and upper inner quadrant of her right breast.The diameter of the tumor was approximately 1.5 cm.The pathological diagnosis was invasive ductal carcinoma (II).A: cross-sectional enhanced images showed that the lesion was heterogeneous enhancement.B: Time-signal intensity curve was washout type.C: Immunohistochemical staining showed ER(+), PR(+), HER-2(-).

3.2.2 TIC曲線

本研究中TNBC與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌TIC曲線類型之間差異無統計學意義，均多呈Ⅲ型曲線，與文獻報道相似。近些年許多研究顯示TNBC與非三陰性乳腺癌的TIC曲線類型均為Ⅲ型曲線，呈現快進快出的強化方式[10]。由于TNBC較非三陰性乳腺癌的平均通過時間(MTT)短和流出速度率高，表明TNBC表現為快速明顯強化方式，屬于Ⅲ型曲線類型[18]。

3.2.3 DWI

TNBC組與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組乳腺癌的ADC值差異有統計學意義，TNBC組的ADC值偏高。一項研究采用ADC值作為評估腫瘤內部信號強度的定量指標，將TNBC與HER-2(+)乳腺癌及ER(+)乳腺癌患者的腫瘤ADC值進行對比, TNBC的ADC值明顯高于HER-2(+)及ER(+)乳腺癌的ADC值[12]，本研究與文獻報道一致。然而胡靜等[15]研究發現TNBC在MRI上表現為更低的ADC值，TNBC組病灶ADC值較非三陰性乳腺癌組病灶偏低。研究表明，腫瘤ADC值越大，組織學分級越低，分化相對較好，DWI信號強度減低，ADC值相應增高[15,19]。但是，在筆者的研究中TNBC具有較高的ADC值。一個可能解釋的差異在于，T2WI高或較高的腫瘤內信號強度顯示與ADC值顯著相關性。TNBC腫瘤內的壞死區域顯示腫瘤細胞構成的減少與彌散增強信號丟失和DWI高的ADC值相關[19-20]，腫瘤壞死區域的細胞內密度減低，使水分子更易擴散，則DWI信號強度減低，ADC值相應增高。

TNBC組與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)組的樣本量均與之前報道相比較多，但還有待擴大樣本的進一步研究證實。此外，僅與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)亞型乳腺癌進行對比，有待進一步與其它亞型對比研究。

總之，TNBC在MRI動態增強及DWI影像學表現具有一定特征性，單一病灶、邊緣光滑、環形強化、T2WI呈高信號均有助于與其它亞型乳腺癌區別，特別是與ER(+)/PR(+)/HER-2(-)亞型乳腺癌鑒別提供依據，可術前評估患者預后并選擇適宜的治療方案，進而提高乳腺癌患者的生存質量，降低死亡率。

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