直腸癌DCE-MRI參數與病理特征的相關性研究

謝宗源，徐香玖，黃剛，周星，馬小梅，王治民，鐵萍，張慶

1.寧夏醫科大學，銀川 750000

2.甘肅省人民醫院放射科，蘭州730000

3.甘肅中醫學院，蘭州 730000

MRI作為診斷直腸癌的重要影像學檢查方法已經廣泛應用于臨床，主要用于觀測腫瘤的分期、周圍侵犯及遠處轉移情況。隨著各種磁共振功能成像新技術的開發與臨床廣泛應用，動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced,DCE-MRI)反映了磁共振對比劑進入和排出腫瘤的血流動力學過程，不僅能夠提供清晰的圖像，反映直腸癌的形態學特征，而且能夠通過圖像后處理得到各項參數：TIC，Ktrans、Ve、Kep值，是直腸癌一種既無創又有較高敏感性和特異性的檢查方法。DCE-MRI已在多種腫瘤性病變診斷中廣泛使用，例如對乳腺癌[1-3]和前列腺癌[4-5]的研究，取得了較好的效果。本研究探討直腸癌的DCE-MRI參數的特點及其與病理分化程度、Dukes分期的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集甘肅省人民醫院2014年1月-2014年10月經手術病理證實為直腸癌的56例患者的MRI常規，DCE-MRI掃描圖像進行回顧性分析。男36例，女20例，年齡40～83歲，平均(60.5±11.8)歲。56例直腸癌患者中，高分化腺癌13例，中分化腺癌32例，低分化腺癌11例；Dukes A期11例，B期28例，C期11例，D期6例。

1.2 MRI檢查方法

采用SIEMENS Skyra 3.0 T MR儀，18通道體表相控陣列線圈，常規T1WI軸位，T2WI軸位、矢狀位、冠狀位，DWI軸位掃描。DCE-MRI掃描：應用T1 VIBE序列(FOV 260×260 mm，TR 5.08 ms，TE 1.77 ms，矩陣154×192，層厚3.5 mm，翻轉角度為15°，NEX 1)，對比劑選用Gd-DTPA(釓雙胺注射液，商品名歐乃影)，由高壓注射器自手背靜脈注射，速度3 mL/s，劑量0.1 mmol/kg；35個掃描時相不間斷掃描，單個時相掃描時間8 s，第3個時相掃描開始注入對比劑，掃描時間280 s。范圍包括整個腫瘤部分。對比劑注射后即刻用20 mL生理鹽水沖洗管道。DCE掃描后行T1軸位、矢狀位、冠狀位的常規增強掃描。

1.3 圖像分析及數據處理

所有的動態增強原始圖像均在M M W P version：VE40工作站上使用TISSUE 4D軟件(該設計采用藥代動力學“兩室模型”[6])行動態對比增強磁共振成像。由2名具直腸MRI工作經驗的放射科醫師共同對增強后的圖像進行評估，評估之前2名醫生都被隱瞞病理學結果，兩者一致性用kappa檢驗，定量參數的一致性均大于0.85，結果取2名醫生所測的平均值；TIC的類型由2名醫生共同評估，得出統一結論，做出診斷。設置感興趣區(ROI)面積約30 mm2，選取在病變明顯強化區，盡量避開肉眼可見大血管、液化、出血及囊變壞死區(參照T1WI、T2WI、DWI及常規增強掃描圖像)，圖1A～圖4A是DCE-MRI的原始圖像。①繪制時間-信號強度曲線(time-intensity curve,TIC)。TIC分為3種類型：Ⅰ型：緩慢上升型即流入型(圖1C)，早期無強化高峰，信號強度隨時間延長緩慢增加；Ⅱ型：速升維持型即平臺型(圖2C)，為早期注藥3 min內病變的信號強度達到最高峰，中晚期強度無明顯變化，注藥3～5 min內信號強度升高或降低幅度在10% 以內；Ⅲ型：速升速降型即流出型(圖3 C、4C)，為早期注藥3 min內病變的信號強度達到最高峰，中晚期信號強度明顯降低，注藥3～5 min內信號強度下降幅度超過10%。②獲得Ktrans、Ve、Kep偽彩圖(圖1 B、2 B、3 B、4B)并測量以下3個參數。容量轉移常數(volume transfer constant, Ktrans)為對比劑從血管(血漿)空間泄漏到細胞外血管外間隙(extravascular extracellular space, EES)的速率(單位：min－1)；EES容積比(leakage Space, Ve)為單位容積組織內EES的容積；速率常數(rate constant, Kep)為對比劑從EES返回到血管(血漿)空間的速率(單位：min－1)。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料數值用(±s)表示，在統計前先行方差齊性檢驗(Levene檢驗)。應用單因素方差分析對DCE-MRI定量參數Ktrans、Ve、Kep值與直腸癌的分化程度、Dukes分期進行相關性分析；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 直腸癌TIC類型分析

56例直腸癌患者,Ⅱ型曲線(圖2C)8例，占14.3%(8/56)，其中高分化腺癌5例，中分化腺癌3例；Dukes A期4例、B期3例、C期1例。Ⅲ型曲線(圖3C、4C)48例，占85.7%(48/56)，其中高分化腺癌8例，中分化腺癌29例，低分化腺癌11例；Dukes A期7例、B期25例、C期10例、D期6例。腫瘤周圍正常直腸壁Ⅰ型曲線為41例(圖1C)，Ⅱ型曲線15例。

2.2 直腸癌的病理分化程度、Dukes分期與DCE-MRI定量參數分析

圖1 腫瘤周圍正常直腸壁。A：第10期DCE-MRI圖像，腸壁略強化，選取強化最明顯區為ROI；B：Ktrans、Ve、Kep偽彩圖，正常腸管壁呈中等信號(黃色)，測量Ktrans=0.10/min、Ve=0.45、Kep=0.21/min；C：Ⅰ型 TIC 圖2 高分化管狀腺癌、Dukes B期患者。A：第10期DCE-MRI圖像，腫瘤明顯強化，選取強化最明顯區為ROI；B：Ktrans、Ve、Kep偽彩圖，腫瘤呈高信號(紅色)，測量Ktrans=0.22/min、Ve=0.74、Kep=0.30/min；C：Ⅱ型TIC 圖3 中分化粘液腺癌并廣泛淋巴結轉移、Dukes D期患者。A：第10期DCE-MRI圖像，腫瘤明顯強化，轉移性淋巴結為不均勻強化(箭頭)，選取腫瘤強化最明顯區為ROI；B：Ktrans、Ve、Kep偽彩圖，腫瘤呈高信號(紅色)，測量Ktrans=0.37/min、Ve=0.51、Kep=0.74/min；C：Ⅲ型TIC，達峰時間為1.1 min 圖4 低分化管狀腺癌、Dukes B期患者。A：第10期DCE-MRI圖像，腫瘤明顯強化，選取腫瘤強化最明顯區為ROI；B：Ktrans、Ve、Kep偽彩圖，腫瘤呈明顯高信號(紅色)，測量Ktrans=0.39/min、Ve=0.54、Kep=0.72/min；C：Ⅲ型TICFig.1 The normal rectal wall around the tumor.A: Number 10 of DCE-MRI map, rectal wall Slightly enhanced, select the most obvious enhanced area as ROI; B: Ktrans, Ve, Kep pseudo-color map, the normal rectal wall show moderately signal (yellow), measure Ktrans=0.10/min, Ve=0.45, Kep=0.21/min; C: Type one TIC. Fig.2 Well differentiated tubular adenocarcinoma, Dukes stage B patients.A: Number 10 of DCE-MRI map, tumor significantly enhanced, select the most obvious enhanced area as ROI; B: Ktrans, Ve, Kep pseudo-color map, tumor show high signal (red), measure Ktrans=0.22/min, Ve=0.74, Kep=0.30/min; C: Type two TIC. Fig.3 Moderately differentiated mucous adenocarcinoma and extensive lymph node metastasis,Dukes stage D patients.A: Number 10 of DCE-MRI map, tumor significantly enhanced, uneven enhancement of metastatic lymph nodes(arrow), select the most obvious enhanced area as ROI; B: Ktrans, Ve, Kep pseudo-color map, tumor show high signal(red), measure Ktrans=0.37/min, Ve=0.51, Kep=0.74/min;C: Type three TIC, the peak time of 1.1 minute. Fig.4 Poorly differentiated tubular adenocarcinoma, Dukes stage B patients.A: Number 10 of DCEMRI map, tumor significantly enhanced, select the most obvious enhanced area as ROI; B: Ktrans, Ve, Kep pseudo-color map, tumor show significantly high signal(red), measure Ktrans=0.39/min, Ve=0.54, Kep=0.72/min; C: Type three TIC.

直腸癌的分化程度與定量參數比較見表1，隨著腫瘤分化程度的減低，Ktrans值逐漸升高，差異有統計學意義(P＜0.01)。組內兩兩比較：高、中分化腺癌之間P=0.01，高、低分化腺癌之間P＜0.01，中、低分化腺癌之間P=0.02，Ktrans值差異均有統計學意義。不同病理分化程度直腸癌的Ve、 Kep值差異無統計學意義(P＞0.05)。

直腸癌的Dukes分期與定量參數比較見表2，隨著腫瘤Dukes分期程度的增加，Ktrans值逐漸升高，差異有統計學意義(P＜0.01)。組內兩兩比較：Dukes A、B期之間P=0.06，Dukes C、D期之間P=0.07，Ktrans值差異無統計學意義(P＞0.05)；Dukes A、C期之間P＜0.01，Dukes A、D期之間P＜0.01，Dukes B、C期之間P＜0.01，Dukes B、D期之間P＜0.01，Ktrans值差異均有統計學意義。不同Dukes分期直腸癌的Ve、 Kep值差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 直腸癌的分化程度與定量參數比較Tab.1 The degree of differentiation in rectal cancer compared with the quantitative parameters

表2 直腸癌的Dukes分期與定量參數比較Tab.2 Dukes stage in rectal cancer compared with quantitative parameters

3 討論

直腸癌的腫瘤血管生成是腫瘤生長的基礎，并且和腫瘤的病理分化程度、分期、淋巴結轉移及血行轉移有關。DCE-MRI是在注射磁共振對比劑后多次連續掃描記錄病灶信號強度隨時間發生的變化，可反映病灶血供狀況，并間接反映病灶微血管分布情況[7]，具備了在分子水平上對腫瘤血管評估的能力，為觀察直腸腫瘤血管屬性提供了可能。MRI上病灶的強化是由對比劑縮短T1的效應引起的，T1加權信號強度的變化可以反映對比劑濃度的變化，并可通過藥代動力學模型量化[8]。本研究使用的DCE-MRI即所謂強化動力學評價法參數，分為兩類: 一類是評價增強曲線圖形方法TIC，是對比劑在病變組織內分布變化的直觀描述；另一類為根據藥代動力學模型對TIC進行數學處理，得出定量參數Ktrans、Ve、Kep值。兩類均可用于評價組織、器官的血流灌注情況[9]。

TIC用視覺觀察強化曲線，以代替復雜的數學模型或確定絕對強化的量或率。本研究48例呈Ⅲ型曲線，全部低分化腺癌及Dukes D期病例均為Ⅲ型曲線，表明這種曲線為高度惡性，轉移率高。8例呈Ⅱ型曲線，均為高、中分化腺癌，Dukes A期4例，Dukes B期3例，Dukes C期1例。腫瘤周圍正常直腸壁Ⅰ型曲線為41例，Ⅱ型曲線15例。48例直腸癌呈Ⅲ型曲線，是由于癌細胞能分泌腫瘤血管生成因子，作用于血管內皮，使腫瘤生成更多的新生血管，對比劑集聚于血供密集區，使腫瘤增強后迅速、明顯的強化。由于腫瘤毛細血管管壁薄、基底膜不完整、內皮細胞連接松散、間隙增大，從而導致通透性增高且腫瘤毛細血管存在動靜脈瘺，因此腫瘤達峰值后對比劑很快地流出。腫瘤周圍正常直腸壁41例呈Ⅰ型曲線，為正常血供，血管壁有完整的基層及基底膜，對比劑從動脈流入靜脈時緩慢地進入間質，經靜脈流出的量少，因此局部信號呈緩慢持續上升，無明顯峰值或達峰后形成較短峰值后緩慢持續走形或略下降。8例直腸癌及15例腫瘤周圍正常直腸壁呈Ⅱ型曲線，對比劑濃度達峰值后，在微血管內、外組織間隙達到平衡，持續在峰值平臺水平，這與關于直腸癌的研究II 型曲線在良惡性病變中多有重疊[10]相符。目前關于直腸癌TIC曲線的應用報道較少，本研究曲線類型與直腸癌的惡性程度具有一定的相關性和相關學者對直腸癌的報道[10]相符，Ⅰ型曲線多提示正常腸壁結構及良性病變，Ⅱ型曲線可以是良性病變也可以是惡性病變，Ⅲ型曲線多提示惡性病變。

定量分析采用“兩室模型”，第一室定義為血管(血漿)稱中央室，第二室定義為EES稱周邊室，血管內對比劑依靠濃度梯度在兩室間轉移[5]，可以測得血流動力學參數Ktrans、Ve、 Kep值。Ktrans值代表對比劑從血管內向血管外間隙的通過率，反映組織血流量，為研究腫瘤血管生成提供重要信息[11]。本研究結果表明Ktrans值隨著腫瘤病理分化程度的減低、Dukes分期程度的增加而升高，說明惡性程度越高的直腸癌血管越不成熟，血管的完整性存在不同程度破壞或缺陷，血管通透性增大，容易引起血管對比劑分子的外漏，Ktrans值升高。這與Kim等[12]對直腸癌DCEMRI的研究中用Ktrans值評估腫瘤的惡性程度指標的研究結果是一致的。Ve值為單位容積組織內EES的容積，Ve值的研究受到越來越多的關注，可以用來評價腫瘤的治療效果[3]，隨著腫瘤惡性程度的增高，不成熟的血管越多，血管壁不完整，對比劑分子從血管內泄漏到血管外的量增多、占EES的比值增大，Ve值增大。本研究Ve值隨著腫瘤分化程度的減低、Dukes分期程度的增加但差異無統計學意義。分析原因可能與腫瘤血供復雜、分布不均勻，周圍水腫明顯，病變發展過程中EES環境復雜多變等情況有關。Kep值代表滲漏到EES的對比劑分子流返回到血管內的的速率。本研究Kep值隨著腫瘤分化程度的減低、Dukes分期程度的增加但差異無統計學意義。從理論上講腫瘤惡性程度越高，腫瘤細胞對血管的刺激性越強，會導致血管結構的異常，微血管管壁破壞嚴重，通透性明顯增高，對比劑從EES回流入血管內的能力強，惡性程度高的直腸癌Kep值高于惡性程度低的直腸癌Kep值。但是Kep值與Ktrans、Ve值存在關系，Kep=Ktrans/Ve，Kep值受到Ktrans、Ve值的影響，受血流在時間和空間上不平衡分布等綜合因素的影響。本研究Ktrans值對病理分化程度、Dukes分期具有一定的相關性；關于Ve、Kep值與腫瘤惡性程度的相關性尚需擴大樣本量進一步研究。

本研究DCE-MRI使用了T1 VIBE序列具有對腫瘤體積掃描范圍大，具有較薄的層厚(3.5 mm)，掃描時間快、單個時相掃描時間僅8 s，具有較高的空間分辨率，同時兼顧了時間分辨率。將直腸癌TIC明確分型，并對DCE-MRI參數的特點及與病理分化程度、Dukes分期的關系進行了分析，目的在于幫助判斷腫瘤惡性程度及分級，探索DCEMRI參數與病理特征的關系。

DCE-MRI能夠較全面地顯示對比劑進入和排出腫瘤的血流動力學過程，DCE-MRI參數TIC及Ktrans值與病理分化程度、Dukes分期間有一定相關性，TIC形態對于判斷直腸癌的惡性程度有幫助，Ktrans值在常規MRI的基礎上可提供的微循環信息，可能用于無創性預測腫瘤的惡性程度。

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