含釓對比劑與腎源性系統性纖維化關聯度變化趨勢的Meta分析及因果解析

張斌，梁龍，陳文波，李新云，鄭君惠，梁長虹，張水興*

1.南方醫科大學研究生學院，廣州510515

2.廣東省人民醫院/廣東省醫學科學院放射科，廣州 510080

腎源性系統性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis, NSF)是一種罕見的、但可致命的全身疾病，以廣泛組織纖維化為特征，發展到最后常引起關節固定和攣縮。最初發現時表現為皮膚的增厚變硬，當時命名為腎源性纖維化皮膚病(nephrogenic fibrosing dermopathy, NFD)[1-2]。該病幾乎均發生在腎功能不全患者中，特別是腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)＜30 ml/(min·1.73 m2) 的嚴重腎功能損害的患者[3-4]。目前，NSF 的確切病因及發病機制尚未可知[5]。早期已有一些報道稱NSF的發生與含釓磁共振對比劑的使用有關[6-15]。然而，近幾年來NSF的發生率明顯下降，相關研究報道因而未能得出含釓對比劑與NSF之間存在必然關系的結論[16-19]。所以，為了探討含釓對比劑暴露與腎源性系統性纖維化風險之間是否存在因果關聯，以及隨時間變化的趨勢，筆者運用Meta分析的方法對以往符合納入排除標準的臨床對照試驗進行定量綜合評估，以期一定程度上彌補單個研究的不足，提高關聯分析的統計效力，并聯合運用希爾標準進行評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：(1)腎功能不全患者，年齡≥18歲，國籍、種族、性別不限，無釓對比劑過敏史；(2)釓暴露組和非暴露組患者在研究期間內均接受過MRI檢查，暴露組使用過釓類對比劑，非暴露組則沒有；(3)優先考慮隨機對照研究(randomized controlled trial, RCT)如若不滿足，則考慮隊列研究(cohort study)或病例對照研究(casecontrol study)；(4)結局指標為NSF或NFD，其診斷至少應包含皮膚組織的病理活檢，且至少由2位醫師獨立診斷；(5)隨訪時間應至少大于3個月。排除標準：重復文獻，低質量研究，不能有效提取數據的文獻。

1.2 檢索與策略

檢索數據庫PubMed、Wiley Online Library、Cochrane Library，檢索年限為建庫起至2014年12月18日。以gadolinium-based contrast agents、Gd、gadolinium、contrast media、contrast agent、nephrogenic systemic fi brosis、nephrogenic fi brosing dermopathy、fibrosi*、GBCAs、NSF、NFD為主題詞(MeSH)及自由詞進行英文檢索。另外結合手工檢索及文獻回溯法盡可能尋找更多文獻。

1.3 文獻篩選和質量評價

2位評價者獨立閱讀檢索所得文獻標題以及摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后仔細閱讀可能被納入文獻的全文，然后交叉核對篩選，對有爭議的文獻通過討論的方式解決，并由第3位文獻評價者裁決。對最終納入的文獻進行數據資料的提取，包括一般資料、基線資料、質量資料、結局資料等。使用紐卡斯爾-渥太華隊列研究及病例對照研究質量評價量表(newcastle-ottawa scale for cohort studies or case-control study)進行質量評價[20]。滿分9顆星。

1.4 統計分析

采用R軟件加載Meta及Metafor安裝包進行統計學分析。以比值比(odds ratio, OR)為合并統計量，各統計量均以95%可信區間(confidence interval, CI)表示。利用Q檢驗(P＜0.10視為有異質性)和I2統計量(25%、50%、75% 分別代表輕、中、重度異質性)確定研究間的異質性。如若無異質性，采用固定效應模型(fixed effects model)進行合并分析，否則采用隨機效應模型(random effects model)，并分析異質性來源，并對異質性進行處理。

1.5 發表偏倚

繪制漏斗圖，結合Peters 檢驗[21]。根據考克蘭手冊，當納入研究數少于10，發表偏倚檢驗效能低下，此時只繪制漏斗圖，不做相關檢驗。

1.6 累積Meta分析

按照年代順序依次將研究納入分析，觀察OR值及95%CI隨時間的動態變化。

1.7 敏感性分析

計算失安全系數(fail-safe number, FSN)及進行影響性分析(influence analysis)，以驗證結果是否穩健。

1.8 亞組分析

評價不同條件下腎源性系統性纖維化的發生率，例如地域或種族、研究類型、年齡、性別、研究樣本量等。

1.9 評價是否為因果關系

采用希爾標準(Hill’s criteria)進行評價。共包含9個條目，分別為證據的相關強度(strength of association)、一致性(consistency)、特異性(specificity)、時間性(temporality)、量-效關系(dose-response relationship)、生物學可信性(biological plausibility)、連貫性(coherence)、實驗(experiment)、類比(analogy)。針對每個條目收集相關證據，并評價是否達到標準[22]。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

共檢索到文獻1678篇，排除重復文獻115篇，閱讀標題和摘要后排除1506篇，獲取全文后排除43篇，最終納入14篇文獻，其中3篇由于NSF發生例數為0而未能納入最后的定量分析。

2.2 納入研究的一般資料

共納入9篇回顧性隊列研究，3篇前瞻性隊列研究，2篇病例對照研究。所有研究均來源于歐美國家，研究的時間跨度為3個月到12年不等。所有研究對象均有不同程度的腎功能不全。3項研究使用的釓對比劑為Gadodiamide (Omniscan)，2項研究分別使用G d-DOTA和Gadopentetate (Magnevist)，其余研究均使用多種釓對比劑。NSF診斷主要有實驗室檢查和皮膚組織活檢，并結合病史(表1)。

2.3 文獻質量評價

NOS量表得分的中位數為6顆星(范圍，5～8顆星)。只有兩項研究控制了性別、年齡等混雜因素，但NSF的診斷可靠，文獻總體質量與同類研究相比較高。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 釓對比劑與腎源性系統性纖維化的關聯

Meta分析結果顯示釓對比劑暴露會增加腎源性系統性纖維化的風險(OR=16.50，95%CI：7.46～36.53，P＜0.01)。各研究間不存在顯著異質性(P=0.819，I2=0%)(圖 1)。累積Meta分析結果顯示，與文獻發表時間截止至2007年的OR值為26.71(95%CI：0.27～69.44)相比，2007年之后的OR值呈下降趨勢，且95%CI逐漸縮窄，即估計總體風險的精確性逐漸提高(圖2)。普通漏斗圖基本對稱，Peters檢驗顯示無發表偏倚(P=0.932)(圖3)。敏感性分析顯示無任何單個研究對合并效應產生顯著影響(圖4)。Rosenberg法計算的失安全系數為115，即結論從具有顯著統計學意義(P＜0.01)變為統計學意義(P=0.05)時，需要納入115項未發表的陰性結果的研究。故敏感性分析的結果表明Meta分析的結果較穩健。

表 1 納入研究的一般資料Tab.1 The baseline characteristics of included studies

圖3 發表偏倚的漏斗圖Fig.3 Funnel plot for publication bias of GBCAs and NSF.

2.4.2 釓雙胺與腎源性系統性纖維化的關聯

共有3項研究僅使用釓雙胺作為釓對比劑。Meta分析結果顯示，釓雙胺暴露可能會增加腎源性系統性纖維化發生的風險(OR=20.04，95%CI：3.72～107.78，P＜0.01)。各研究之間不存在異質性(P=0.873，I2=0%)(圖 5)。普通漏斗圖顯示基本對稱(圖 6)。

2.4.3 亞組分析結果

無法根據年齡、性別以及研究類型進行亞組分析，原因如下：(1)納入文獻未提供年齡、性別方面可供分析的數據；(2)除3篇無法定量分析的文獻外，其余為10篇回顧性研究，僅1篇前瞻性研究。依據地域和樣本量分層的結果顯示，腎源性系統性纖維化與地域的關系不甚密切，與納入研究的樣本量可能有關(表2)。

2.5 釓對比劑與腎源性系統性纖維化因果關聯的評估

圖4 影響性的分析森林圖(一次刪除一項研究，觀察該單個研究對總體效應的影響) 圖5 釓雙胺與腎源性系統性纖維化關聯性的森林圖Fig.4 Inf l uence analysis plot(To assess the inf l uence of a single study on pooled estimate, we omitted one study at a time). Fig.5 Forest plot of association between Gadodiamide exposure and the development of NSF.

圖6 發表偏倚的漏斗圖Fig.6 Funnel plot for publication bias of Gadodiamide and NSF.

采用希爾標準，列舉相關證據，對釓對比劑與腎源性系統性纖維化之間的相關性是否為因果相關進行評估。(1)相關強度(strength of association)：10項研究[6-15]表明GBCAs暴露與NSF的發生具有顯著關聯性。本Meta分析結果顯示釓對比劑暴露人群患NSF的風險是非暴露人群的16.50倍。其中3項僅使用釓雙胺的研究表明釓雙胺暴露人群患NSF的風險是非暴露人群的20.04倍。(2)一致性(consistency)：盡管此類研究是在不同的國家(美國、丹麥、日本、英國等)，結論卻是相似的。本Meta分析中除4項研究外[16-19]，其他研究的結論是一致的。(3)特異性(specificity)：3項研究[9,12-13]表明釓雙胺與NSF的關聯。其他類型釓對比劑與NSF的關聯尚無研究數據支持。(4)時間性(temporality)：NSF患者在癥狀出現前接受過使用含釓對比劑的磁共振檢查。(5)量-效關系(doseresponse relationship)：4項研究[6,10,12,15]表明二者之間存在量-效關系(表3)。(6)生物學可信性(biological plausibility)：具有非離子線性結構的釓對比劑不穩定，易分解和釋放釓離子，如釓雙胺，并且釓的清除幾乎只經過腎臟。(7)連貫性(coherence)：釓離子可在NSF或NFD病人皮膚組織中探測到，并且可以測出相對含量。(8)實驗(experiment)：NSF病人癥狀消失后再次暴露于釓對比劑，又出現NSF的癥狀。(9)類比(analogy)：暫無相關證據。

根據以上較強證據，可以認為釓對比劑暴露與腎源性系統性纖維化之間的關聯為因果關系。

3 討論

腎源性系統性纖維化是進展性致死性的疾病，尚無證據證明與性別有關，男女比例基本相當，發病年齡8～87歲(平均46.4歲)，無明顯種族或地域差異。目前該病的治療并無特殊，如腎透析、腎移植、血漿置換、激素治療、以控制和延緩關節病變為主要目的的物理療法等，但是沒有持續有效的治療方案。因此，如何預防NSF顯得尤為重要。盡管目前還沒有較好的預防措施，但是認識NSF的風險因素將有利于預防工作。本Meta分析結果表明含釓磁共振對比劑與NSF之間存在強關聯，且這種關聯為因果關系。在所有釓對比劑中，釓雙胺是惟一確定可能與NSF發生有關的對比劑，盡管有單個研究 使用釓特酸葡胺和釓噴酸葡胺，但因其偏倚的局限性或NSF的發生例數為0，尚無明確證據。

表 2 不同條件下腎源性系統性纖維化發生率的亞組分析Tab.2 Subgroup analyses on the incidence of NSF in various conditions

表 3 腎源性系統性纖維化與釓對比劑之間的量-效關系Tab.3 Dose-response relationship between gadolinium and NSF

1997-2007年期間，已經有超過500例NSF的相關報道[23]。2006年美國食品和藥品監督管理局(US food and drug administration, FDA)發布公共衛生咨文(public health advisory, PHA)，讓公眾警惕NSF的發生。次年要求所有含釓對比劑及藥品的標簽必須說明可能導致NSF風險的幾種情況：(1)急性或慢性重度腎功能不全，即腎小球濾過率小于30 ml/(min·1.73 m2)；(2)因肝腎綜合征所導致的或肝移植圍手術期內出現的嚴重急性腎功能不全。歐洲藥品管理局(European medicines agency,EMA)也采取了類似措施，在釓對比劑標簽中給予說明。此外，美國放射學會(American college of radiology, ACR)及歐洲泌尿生殖系統放射學會(European society of urogenital radiology, ESUR)編寫指南，指導醫護人員處理NSF的風險[24-25]。2007年之前，NSF的發病率一直上升，之后隨著對釓對比劑可造成NSF危害的認識加深，NSF的發生率開始下降[26-27]。本研究按照文獻發表年限的累積Meta分析與該變化基本吻合，結果顯示，與2007年之前相比，2007年之后釓對比劑暴露致NSF的風險較明顯下降。然而，鑒于文獻發表時間滯后于研究時間，個別研究的時間終點是在2007年之前，加之納入文獻數量有限，因此，累積Meta分析所顯示的風險減低趨勢并不能完全反映上述咨文、指南等引起的改變。此問題有待今后進一步研究。

根據有關研究報道，釓對比劑與NSF之間的關聯性還受到諸多因素(包括協同因素)，其中包括釓對比劑的劑量以及類型。本研究納入的4項研究表明了釓對比劑與NSF之間的劑量依賴關系。Broome等[12]發現使用兩倍劑量(0.2 mmol/kg)的釓對比劑患NSF的風險是單倍劑量(0.1 mmol/kg)的12.1倍。其他研究也證實了在一定范圍內，釓對比劑使用劑量越高，患NSF的風險也越高[6,10,15]。目前，獲美國食品和藥品監督管理局批準的釓對比劑有6種，其中線性結構的5種，大環類結構的1種[28-29]。此外，還區分離子型和非離子型。不少研究提出假說，與大環類分子相比，線性分子與釓的結合不緊密，不穩定；與離子型螯合物相比，非離子型更易釋放出釓離子，因此，非離子型線性釓對比劑，在腎功能不全患者體內滯留時間延長，生物半衰期延長，可能更容易導致NSF的發生[30]。本研究表明患者暴露于非離子線性化學結構的釓雙胺后罹患NSF的風險是非暴露者的20.04倍。但僅納入3項早期研究，且均為高危患者，尚不能確定其風險。其他影響因素還包括患者腎功能不全的嚴重程度，本研究中幾乎所有的NSF發生在慢性腎病4～5期的患者中。腎小球濾過率GFR＞30 ml/(min·1.73 m2)的患者幾乎不發生NSF，故美國放射學會對此類病人并無特別建議[31]。此外患者是否透析以及透析方式也是相關影響因素之一。一項丹麥的病例對照研究發現在所有NSF患者中，41%的患者接受血液透析，24%的患者接受腹膜透析，35%的患者不需要透析[15]。目前對于血液透析和腹膜透析是否會導致NSF發生率的差別，尚無更多研究，但有研究稱不需要透析的患者發生NSF的風險較低[32]。導致NSF的其他因素還包括慢性炎癥、動脈粥樣硬化、高凝狀態、血栓形成、近期血管手術、近期移植失敗或突發腎臟疾病伴四肢重度水腫等[33-34]。確切機制尚不可知。

因此，為了減少NSF的發生，在腎小球濾過率小于30 ml/(min·1.73 m2)的患者及需要透析的患者行MRI增強檢查前，要權衡利弊，利大于弊的情況下才可能考慮，并積極預防NSF的發生。且釓對比劑盡可能在滿足診斷要求的情況下使用最低劑量，如有關研究推薦的1/4劑量(0.025 mmol/kg)[35]，此外盡量減少釓對比劑暴露次數，減少其在患者體內的累積劑量，尋求替代對比劑或技術，如錳對比劑或無對比劑增強的磁共振血管成像技術[36-37]。其他如控制炎癥，改善患者全身狀況等。

本研究的主要局限性有：(1)未能納入隨機對照研究，證據等級相對降低；(2)研究來源于歐美國家，相關結論是否適應其他國家地區，尚待今后驗證；(3)研究對象主要為3～5期慢性腎病患者，無法說明急性腎衰及其他分期患者釓對比劑使用后患NSF的風險；(4)除釓雙胺外，其他類型的釓對比劑與NSF的風險尚不可知；(5)2007年之后的文獻樣本量偏小，根據亞組分析結果，可能會造成一定偏倚；(6)考慮到國內NSF的臨床研究幾乎沒有或缺乏可靠的診斷依據，僅納入英文文獻，可能存在一定語言偏倚。

4 結論

在腎功能不全患者中，釓對比劑使用與腎源性系統性纖維化之間存在強關聯性，且為因果關聯，但是此關聯強度在2007年之后較明顯下降。在實際工作中，特別針對腎小球濾過率小于30 ml/(min·1.73 m2)的患者，降低釓對比劑的使用劑量，規范釓對比劑的使用，參照相關指南操作，有助于降低NSF的發生率。今后，單類釓對比劑與NSF的關聯有待進一步研究。

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