心電圖QT間期離散度與超聲心動圖對阿霉素心肌病的早期預測價值

張英，李青山，劉蘭芳，呂喜英，高東奇，白璐

心電圖QT間期離散度與超聲心動圖對阿霉素心肌病的早期預測價值

張英，李青山，劉蘭芳，呂喜英，高東奇，白璐

目的：探討QT間期離散度和超聲心動圖預測阿霉素引起的早期心肌損傷的應用價值。

方法：收集2012-01至2013-12期間在我院確診并有明確病理分型的44例乳腺癌患者，且均采用含蒽環類藥物的方案化療，表阿霉素應用劑量為75 mg/m2，進行1～5個化療周期，隨著化療進程，體內阿霉素累積劑量不同，動態監測心電圖QT間期離散度及心臟超聲心動圖變化并進行分析。

結果：每個療程化療后QT間期離散度分別為40.00（40.00，50.00）ms、42.50（30.75，60.00）ms、45.00（35.00，50.00）ms、40.00（35.00，55.00）ms、45.00（30.00，70.00）ms，較應用表阿霉素前基線水平32.50（25.00，40.00）ms均明顯延長（P均＜0.05），差異有統計學意義。每個療程化療后左心室舒張末期內徑較應用表阿霉素前基線水平呈輕度增大趨勢、左心室射血分數和左心室縮短分數呈輕度下降趨勢，但差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

結論：心電圖QT間期離散度用于評價阿霉素心肌病較心臟超聲心動圖的左心室舒張末期內徑、左心室射血分數和左心室縮短分數更為敏感。通過監測心電圖QT間期離散度變化，從而能及早在心肌損傷亞臨床階段發現其心臟毒性的發生與進展。

QT間期離散度；超聲心動圖；阿霉素心肌病；早期心肌損傷

Methods: A total of 44 patients with confirmed diagnosis of breast cancer treated in our hospital from 2012-01 to 2013-12 were studied. All patients received chemotherapy with anthracycline for 1-5 cycles, and the dose of epidoxorubicina was 75 mg/m2. With different dose of epirubicin accumulated by chemotherapy in vivo, the changes of QT interval dispersion and echocardiography were examined and analyzed to study the cardiac injury in those patients.

Results: Compared with the baseline QT interval dispersion at 32.5 (25.00, 40.00) ms, the QT interval dispersion after each chemotherapy cycle were at 40.00 (40.00, 50.00) ms, 42.50 (30.75, 60.00) ms, 45.00 (35.00, 50.00 ) ms, 40.00 (35.00, 55.00) ms and 45.00 (30.00, 70.00) ms respectively, they were all longer than the baseline, P＜0.05. Echocardiography indicated that after each chemotherapy cycle, left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) was slightly increased, while LVEF and LVFS were slightly decreased, P＞0.05.

Conclusion: QT interval dispersion of ECG is more sensitive for evaluating the patients with epirubicin

cardiomyopathy than the indexes of LVEDD, LVEF and LVFS by echocardiography. ECG monitoring of QT interval dispersion in chemotherapy patients may find the early toxic cardiac injury at subclinical stage in relevant patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:355.)

蒽環類藥物為細胞周期非特異性藥物，屬于細胞毒性藥物，對造血系統和實體腫瘤高度有效。其中阿霉素及表阿霉素均為臨床上廣泛應用的蒽環類抗腫瘤藥物，其代謝產物是1，3-二氫衍生物具有明顯的心臟毒性作用，可發展為阿霉素心肌病，因心臟擴大、心力衰竭、心律失常嚴重影響患者生活質量甚至危機生命，且尚無有效的治療方法。阿霉素心肌病的發生與藥物累積劑量相關且存在明顯個體差異，故而早期監測阿霉素對心臟功能的影響在臨床工作中具有非常重要的意義。超聲心動圖和心肌酶等心肌損傷標志物均對評估阿霉素心肌病可靠、實用，但僅對于檢測出現明顯臨床表現或嚴重心臟損害時能夠提供依據。本研究將對心電圖QT間期離散度變化用于評估早期心肌損傷的價值做進一步探討。觀察應用表阿霉素化療前后心電圖QT間期離散度、心臟超聲心動圖各指標的變化以早期發現、預測阿霉素引起的心肌損傷。

1 資料與方法

一般資料：收集2012-01至2013-12期間在我院確診并有明確病理分型的44例乳腺癌患者，進行1周期化療1例，進行2周期化療7例，進行3周期化療16例，進行4周期化療9例，進行5周期化療11例。入選標準：預期生存期＞6個月，Karnofsky功能狀態評分（KPS評分）≥60分；既往無高血壓或心臟病史，亦未使用過蒽環類藥物和（或）縱隔放療。治療前檢查血常規、肝腎功能及心電圖均正常。排除標準：用力呼出量＜預計值60%，或有其他嚴重疾病，如6個月內發生過心肌梗死者；受試者依從性差，不能于我院進行連續性治療；治療期間發生嚴重的心臟毒性表現，如心律失常、心力衰竭等；治療期間發生除循環系統外其他系統嚴重并發癥和損傷者。

研究方法：患者均接受含表阿霉素的化療方案，包括阿霉素聯合氟尿嘧啶和環磷酰胺（FEC）方案 、表柔比星聯合環磷酰胺（EC）方案、多西他賽聯合表阿霉素及環磷酰胺（TEC）方案 、表柔比星聯合環磷酰胺序貫多西他賽（EC-T）方案，預防胃腸道不良反應和過敏反應等輔助藥物的用法基本相同。表阿霉素劑量為75 mg/m2（10 mg/支）靜點，共1～5個周期。每周期化療前后均進行心電圖和心臟超聲心動圖評價心電活動、心功能情況。心電圖：上海光電醫用電子儀器有限公司生產的ECG-9620P2型三道自動分析心電圖機描記標準常規12導聯心電圖。每一導聯測量2～3個QT間期取其平均值，測量是以QRS波起點為QT間期起點，終點的判斷為：①T波與等電位線交點；②T波降支切跡與等電位線交點；③T波與U波之間的切跡。T波不明顯或T、U波界限不清楚的導聯予以排除。每例患者至少測量8個導聯，其中胸導不少于3個。取QT間期最大值與QT間期最小值的差值為QT間期離散度。心臟超聲心動圖檢查: 飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2～4 MHz。患者取左側傾斜30°臥位檢測左心室舒張末期前后徑，于心尖四腔心切面應用雙平面改良Simpson方法測定左心室射血分數及縮短分數。

統計學處理：采用SPSS 17.7統計分析軟件處理數據。每次化療前后的計量資料為偏態分布，均采用均用四分位數表示。所有統計檢驗均采用秩和檢驗，P≤0.05被認為所檢驗的差異有統計意義。

2 結果

所有44例患者均完成至少1周期化療，化療后QT間期離散度較化療前明顯延長（P＜0.05），差異有統計學意義。44例患者中，28例患者在每周期化療前均進行心臟超聲心動圖檢查，完成2周期化療5例、3周期化療12例、4周期化療5例、5周期化療6例進行了心臟超聲心動圖檢查，16例未進行心臟超聲心動圖檢查或未堅持每周期均進行心臟超聲心動圖檢查，評價規律監測心臟超聲心動圖變化的病例并進行統計學分析，每次化療后左心室舒

張末期內徑（LVEDD）較化療前有輕度增大趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。每次化療后左心室射血分數（LVEF）和左心室縮短分數（LVFS）較化療前有輕度下降趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。表1

表1 44例患者化療前后心電圖QT間期離散度與心臟超聲心動圖指標的變化

3 討論

阿霉素與表阿霉素均為臨床上廣泛應用的蒽環類抗腫瘤藥物，在乳腺癌、白血病、淋巴瘤等實體腫瘤治療上療效確切，此類藥物具有細胞毒性可通過嵌入脫氧核糖核酸堿基對之間使脫氧核糖核酸鏈裂解，并干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸多聚酶的活性，阻礙脫氧核糖核酸和核糖核酸的合成。其代謝產物具有心臟毒性，目前研究認為與氧自由基、鈣超載[1]、線粒體損傷與能量代謝障礙[2]、細胞凋亡、鐵離子代謝紊亂[3]、核酸及蛋白質合成的抑制[4]等多個易感因素相關。以表阿霉素為代表的化療方案是治療乳腺癌的一線用藥，不僅極大的提高了乳腺癌患者的生存率，同時也帶來了難以回避的臨床問題——蒽環類藥物的心臟毒性[5]。阿霉素心肌病的發生與患者化療方案中阿霉素累積用量呈線性相關，但也具有個體差異，有研究表明，在表阿霉素的累積劑量達700～1000 mg/m2時，充血性心力衰竭的發生率為16%～35%[6]，然而也曾有報道顯示部分患者在累積劑量僅為40 mg/m2時就發生了嚴重的心臟毒性。目前應用心臟超聲、心肌酶評價心肌損傷的手段準確、可靠，但大部分心臟毒性的起病隱匿，發展緩慢，如何能在心肌損傷亞臨床階段識別發生心肌病的高危患者顯得尤為重要。

應用蒽環類藥物化療的患者出現心電圖異常多表現為ST-T改變、竇性心動過速、QRS波群低電壓以及各種類型的心律失常，但均不具有特異性。體表心電圖QT間期離散度是一種簡便易行、可重復、無創傷性的檢查手段。

QT間期離散度為同一心電圖中各導聯最長QT間期與最短QT間期的差值，QT間期主要代表心室復極過程，正常情況下，該值在各個導聯上可有一定的差異，但各導聯QT間期的差值即QT間期離散度，反映了心室肌復極的同步性和電位穩定性[7]，測量方法簡便易行、是高度可重復性的無創檢查方法。正常成年人QT間期離散度在20～50 ms之間為正常范圍[8]，應用QT間期離散度可以較好地預測心室肌細胞動作電位的復極離散情況[9]。早在20余年前Day等[10]就已經首次證實其具有重要的臨床價值，在評價冠心病患者缺血心肌范圍、心肌病患者心功能水平、惡性心律失常所致猝死風險等多方面具有預測價值。目前已證實，在慢性心力衰竭、心肌病、心律失常、心肌梗死等多種病理情況下，會出現QT間期離散度延長。

Milberg等[11]報道蒽環類藥物降低心肌復極化儲備遠早于心室功能障礙，故盡管藥物或其他多種因素均可影響心電圖QT間期，但出現心肌損傷后受損心肌與正常心肌之間復極的不同步可表現為QT間期離散度的延長，QT間期離散度可作為預示蒽環類藥物心臟毒性的更早期指標。

超聲心動圖作為無創檢查手段在心肌病階段診斷價值敏感性較高，且對心肌病患者的預后具有一定的價值[12]，但同樣特異性差。左心室射血分數與左心室短軸縮短分數是用于監測左心室收縮功能的常用指標，左室舒張末期前后徑可用于客觀評價心臟大小與左心室形態，推測心肌是否發生損傷以及損傷嚴重程度。超聲心動圖不僅可以直觀顯示心臟的形態、結構、運動情況，而且能夠定量顯示心臟的收縮與舒張功能。但是，綜合國內外學者的報道

與研究，只有當心肌受損嚴重或心功能明確受損時，才會出現左心室大小、室壁厚度以及左心室收縮功能指標的異常，此時患者臨床資料中多表現為各種類型心律失常或繼發性ST-T改變，所以左心室射血分數、左心室短軸縮短分數及左心室舒張末期內徑并不是心肌損傷早期敏感的指標，心電圖中心律失常與ST-T改變不具備特異性。

Cardinale等[13]觀察到在接受高劑量蒽環類化療藥物后左心室射血分數只有在化療后第4個月開始才能發現有顯著降低，這說明目前臨床上常用的超聲心動圖監測心臟舒縮功能，如左心室射血分數、左心室舒張末期前后徑和左心室短軸縮短分數等監測指標并不能在早期反映心功能變化，不適合早期監測亞臨床心肌功能損害[14]。

本研究數據發現乳腺癌患者應用以表阿霉素為主的聯合化療方案后監測QT間期離散度在任一療程均較化療前基線水平明顯延長，差異有統計學意義。與此同時化療后左心室舒張末期內徑較化療前呈輕度增大趨勢，但差異無統計學意義。化療后左心室射血分數及左心室縮短分數均較化療前呈輕度下降趨勢，但差異無統計學意義。

綜合上述結果證實化療藥物對心肌損傷的評價指標中，心電圖QT間期離散度為預測蒽環類藥物引起的心肌損傷的敏感性指標。QT間期離散度與損傷心肌病灶的大小成正比[15]，如能早期識別心肌損傷，了解用藥后心肌頓抑程度與恢復情況，監測冬眠心肌的變化情況，從而能及早在心肌損傷亞臨床階段發現其心臟毒性并及時予以適當處理，以減輕和防止心肌損害進一步發展，盡量避免充血性心力衰竭的發生及由此引起的惡性心律失常，降低死亡率，提高患者生存期的生活質量。

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The Early Predictive Value of QT Interval Dispersion and Echocardiography in Patients With Epirubicin Cardiomyopathy

ZHANG Ying, LI Qing-shan, LIU Lan-fang, LV Xi-ying, GAO Dong-qi, BAI Lu.
Department of Cardiology, Chengde Medical College Affiliated Hospital, Chengde (067000) Hebei, China

Objective: To explore the early predictive value and sensitivity of QT interval dispersion and echocardiography in patients with epirubicin cardiomyopathy.

QT interval dispersion; Echocardiography; Epirubicin cardiomyopathy; Early myocardial injury

2014-10-09）

（編輯：許 菁）

067000 河北省承德市，承德醫學院附屬醫院 心內科（張英） ，腫瘤放化療科（李青山、劉蘭芳、呂喜英、高東奇、白璐）

張英 主治醫生 碩士 主要從事心血管病診療研究 Email：cyfyzy@126.com 通訊作者：李青山 Email：libing200865@126.com

R54

A

1000-3614（2015）04-0355-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.013