肺功能分組在治療慢性阻塞性肺疾病中的臨床應用

王曉晟，施健，呂靜，周麗榮，康筱玲，孫寶華

（河北省滄州市中心醫院呼吸內一科，河北 滄州 061000）

·臨床論著·

肺功能分組在治療慢性阻塞性肺疾病中的臨床應用

王曉晟，施健，呂靜，周麗榮，康筱玲，孫寶華

（河北省滄州市中心醫院呼吸內一科，河北 滄州 061000）

目的比較根據肺功能指標（一氧化碳彌散量和深吸氣量）分成不同組別的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者對茶堿聯合沙美特羅氟替卡松50μg/250μg治療反應是否存在差別。方法選取2012年7月-2014年7月在該院就診的穩定期中重度慢阻肺患者104例，依據一氧化碳彌散量（DLCO）和深吸氣量（IC）分成4組。DLCO及IC均正常組（A組）9例，DLCO減低IC正常組（B組）18例，DLCO正常IC減低組（C組）22例，DLCO及IC均減低組（D組）55例。4組均給予茶堿緩釋片（0.1 g，口服2次/d）聯合吸入沙美特羅氟替卡松（50μg/250μg，吸入2次/d）治療3個月，比較4組患者的肺功能指標及慢性阻塞性肺病評估測試問卷（CAT）評分的變化。結果各組治療3個月后FEV1、FVC和CAT評分的變化差異具有統計學意義（P＜0.05）。其中FEV1的增加以C組最明顯，而D組較之B組明顯。C組較之B組和D組FVC的增加更明顯，且C組CAT評分的改善大于B組和D組（P＜0.05）。結論根據肺功能指標（DLCO、IC）將COPD患者分組，有助于預測患者的藥物治療反應。

肺疾病；慢性阻塞性；彌散功能；深吸氣量；茶堿；沙美特羅；氟替卡松

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡稱慢阻肺，在我國40歲以上成人中患病率高達8.2%[1]，是嚴重危害我國人民身體健康的常見呼吸系統疾病。目前研究發現慢阻肺具有明顯的異質性，即肺功能下降程度相似的患者臨床癥狀及影像學表現等方面明顯不同，患病危險因素及癥狀相似的患者對于相同藥物治療反應也可有較大差別[2]。第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）是評估慢阻肺病情最常用的肺功能指標，但它不能全面反應疾病的復雜性，也不能單獨作為疾病診斷、評估和評價預后的指標[3]。本研究根據CO彌散量（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）聯合深吸氣量（inspiratory capacity，IC）分組，探討不同肺功能患者對藥物治療的反應，為臨床個體化治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年7月-2014年7月在滄州市中心醫院就診的穩定期中重度慢阻肺患者。男女不限，其臨床癥狀、體征、胸部高分辨CT（high resolution CT，HRCT）及肺功能檢查結果均符合COPD診治指南的診斷標準[4]，且距上次慢阻肺急性加重恢復12周以上。入選標準：應用支氣管舒張劑后FEV1占預計值百分比＜60%，有吸煙史（≥10包年），患者能正確使用準納器，并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重心、腦血管疾病或嚴重軀體疾病；②對氨茶堿、沙美特氟替卡松過敏；③支氣管哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏癥或血嗜酸細胞計數增高者（男≥400μl，女≥320μl）；④長期使用糖皮質激素、長效腎上腺素β2受體激動藥（LABA）、抗膽堿藥、白三烯拮抗劑和抗生素；⑤慢性酗酒、濫用藥物及其他任何影響依從性的因素；⑥入選前12周內有慢阻肺急性加重發生；⑦合并肺結核、肺癌、肺纖維化、肺不張、肺栓塞、慢性心衰或貧血等影響肺功能檢查結果的其他疾病。退出標準：①依從性差；②慢阻肺急性加重，治療超過14 d。篩選合格的患者經過2周的清洗期，然后根據肺功能檢查結果分成4個組：DLCO及IC均正常組（A組），DLCO減低IC正常組（B組），DLCO正常IC減低組（C組），DLCO及IC均減低組（D組）。共有104例患者入選，4組患者年齡、性別、體重指數、吸煙指數、基礎肺功能、CAT評分及肺氣腫HRCT視覺評分見表1。受試者均簽署知情同意書，試驗方案經滄州市中心醫院倫理委員會批準。

表1 4組患者的臨床特征情況（±s）

表1 4組患者的臨床特征情況（±s）

注：A組：DLCO及IC均正常組；B組：DLCO減低且IC正常組；C組：DLCO正常且IC減低組；D組：DLCO及IC均減低組；CAT=COPD評估測試；FEV1=第1秒用力呼氣容積；FVC=用力肺活量。1）與D組比較，P＜0.05；2）與C組比較，P＜0.05；3）與B組比較，P＜0.05；4）與A組比較，P＜0.05

組別例數年齡/歲男/女體質指數/（kg/m2）吸煙/戒煙吸煙指數/包年CAT急性加重/次A 960.5±6.12/71）2）25.0±2.14:542.6±7.91）2）18.8±7.21）1.5±0.91）B 1861.6±8.51）5/131）2）21.6±3.610:855.3±7.22）4）22.1±7.21）1.9±0.9 C 2261.4±8.01）20/23）4）22.4±3.512:1040.4±5.71）3）24.1±6.81）2.2±0.8 D 5567.6±8.62）3）42/133）4）22.4±3.735:2053.8±6.12）4）27.6±6.42）3）4）2.3±0.84）檢驗統計量值5.12432.8301.9062.43031.2156.5853.033 P值＜0.01＜0.010.130.70＜0.01＜0.010.03組別FEV1/FV C/%FEV1/LFEV1占預計值百分比/%FVC/LFVC占預計值百分比/%IC占預計值百分比/%DLCO占預計值百分比/%肺氣腫視覺評分A 46.1±6.71.142±0.33052.2±7.31）2.511±0.7902）91.8±10.71）102.3±13.71）2）97.1±10.81）3.4±3.11）3）B 44.1±5.01.104±0.28751.6±9.41）2.526±0.5932）94.9±16.41）100.2±18.01）2）60.3±14.72）4）13.2±6.22）4）C 39.6±8.01.282±0.34745.9±10.73.153±0.7201）3）4）91.9±14.71）62.0±13.21）3）4）96.8±16.51）3）4.6±3.31）3）D 40.1±9.31.064±0.33741.6±11.23）4）2.679±0.6672）79.7±17.82）3）4）52.3±12.42）3）4）54.0±13.82）4）11.2±7.42）4）檢驗統計量值2.4042.3095.7073.8165.74576.41261.00410.797 P值0.070.08＜0.010.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

1.2 治療方法

患者均給予緩釋茶堿片（廣東邁特興華制藥有限公司）0.1 g，口服，2次/d；同時給予沙美特羅氟替卡松50μg/250μg（商品名：舒利迭，葛蘭素史克，中國）每日2吸，治療3個月。研究對象可根據病情需要使用沙丁胺醇氣霧劑（商品名：萬托林，葛蘭素史克，中國）。

1.3 觀察指標

4組患者治療前后進行肺功能檢查，指標包括FEV1占預計值百分比、FEV1/用力肺活量（forced-vital capacity，FVC）、IC占預計值百分比及DLCO等。彌散功能測定采用重復呼吸法。IC和DLCO為預計值的80%～120%判斷為正常，小于80%為減低。肺功能檢查均在上午8∶00～10∶00之間的相同時間進行，肺功能測試參照ATS的標準進行操作和質量控制[5]。且肺功能測試在隨訪日首次給藥前進行，測試前12 h無吸入沙丁胺醇氣霧劑情況。胸部HRCT掃描：在平靜吸氣末進行肺尖至肺底的64排螺旋CT掃描獲得容積數據，骨算法重組層厚1.25 mm。肺氣腫HRCT視覺評分選擇5個固定層面（隆突及隆突上下各3和6 cm），從肺氣腫的程度及范圍進行評估[6]：①程度分4級：0級為無肺氣腫；1級為直徑＜5 mm的低密度區，有或無肺紋理減少；2級為直徑＜5 mm和＞5 mm的低密度區共存，常有肺紋理減少；3級為彌漫性較大的低密度區，伴有肺紋理減少和扭曲。②累及范圍也分為4級：病變占單側肺野不足25%為1級，≥25%且＜50%為2級，≥50%且＜75%為3級，≥75%為4級。各層肺氣腫的程度與累及范圍的乘積相加后除以掃描層數，即是肺氣腫的評分。0分表示無肺氣腫；0.1～8分為輕度肺氣腫；8.1～16分為中度肺氣腫；16.1～24分為重度肺氣腫。本研究中由2位影像科醫師在不了解臨床資料的情況下進行評分，取平均值。比較治療前后患者評估測試問卷（CAT）評分[7]，并記錄不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行統計處理。符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間兩兩比較前，先做方差分析，再用q檢驗做兩兩比較。非正態分布的計量資料采用秩和檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

用藥后A和C組出現咽部不適、聲音嘶啞各1例，經指導吸入方法及用藥后充分漱口后緩解，繼續用藥。口腔真菌感染D組1例，經用藥后充分漱口及抗真菌治療緩解，繼續用藥。因依從性差退出試驗者C組、D組各1例，因慢阻肺急性加重退出試驗者B組、C組各1例，D組2例。4組中因各種原因中斷試驗的患者數比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 分組情況及臨床特征

104名患者中，A組9例（8.7%），B組18例（17.3%），C組22例（21.1%），D組55例（52.9%）。四組患者的臨床特征如表1所示。D組患者年齡更大。C組及D組中男性患者比例更高。四組患者體重指數差異無統計學意義。DLCO減低的B組和D組患者吸煙指數更高。D組的CAT評分最高，其急性加重風險較A組高。四組患者中D組的FVC減低明顯，其FEV1占預計值百分比較之IC正常的A組和B組減低。四組患者的肺氣腫程度DLCO減低的B組和D組較DLCO正常的A組和C組高。

2.3 治療反應

4組患者在治療3個月后治療反應差異有統計學意義。其中FEV1的增加以C組最明顯，而D組較之B組增加明顯。C組較之DLCO減低的B組和D組，FVC的增加更明顯，CAT評分的改善有顯著性差異（P＜0.05）。見表2。

表2 4組患者的治療反應（±s）

表2 4組患者的治療反應（±s）

注：1）與D組比較，P＜0.05；2）與C組比較，P＜0.05；3）與B組比較，P＜0.05；4）與A組比較，P＜0.05

組別例數FVCCAT絕對值（L）相對值/% A 9 0.218±0.0602）8.7±2.62.1±1.2 FEV1絕對值（L）0.119±0.0442）10.3±4.62）相對值/% B C 17 20 0.093±0.0482）8.1±4.92）0.214±0.0531）3）4）17.0±3.61）3）4）0.190±0.0812）0.342±0.0731）3）4）7.6±3.52）10.8±2.41）3）2.3±1.32）4.4±2.11）3）D 520.136±0.0632）3）12.7±6.02）3）0.223±0.0942）8.3±3.72）3.9±1.92）檢驗統計量值12.3313.4676.778 P＜0.010.02＜0.01 15.3609.266＜0.01＜0.01

3 討論

研究表明，DLCO正常IC減低的慢阻肺患者在小劑量茶堿聯合沙美特羅氟替卡松50μg/250μg治療3個月后，肺功能改善最明顯。先前的研究表明，小劑量茶堿聯合沙美特羅氟替卡松50μg/250μg治療中重度COPD患者安全有效[8]。FEV1是評估慢阻肺病情最常用的肺功能指標，但它不能全面反應疾病的復雜性。研究表明DLCO是評估中重度慢阻肺患者運動耐力的最好的指標，在FEV1指標之外，聯合DLCO和IC能夠更好地評估慢阻肺患者的運動耐力[9]。并且慢阻肺患者對于藥物治療反應有很大的變異性，目前尚缺乏預測患者治療反應的指標。研究表明HRCT能夠將慢阻肺患者分為肺氣腫病變為主和氣道病變為主的亞型[10-11]。以肺氣腫病變為主的慢阻肺患者和以氣道病變為主的患者，對于吸入沙丁胺醇或者長效β2受體激動劑和吸入性糖皮質激素反應是有差別的，以肺氣腫病變為主的患者治療效果差[12-13]。

雖然HRCT有助于區分慢阻肺的亞型，但HRCT用于評估慢阻肺患者的常規檢查有局限性，比如檢查流程尚未標準化，有放射性暴露風險[14]。相反，DLCO檢測方法已經標準化，并可在多數醫院開展，而且DLCO已經被發現是診斷肺氣腫敏感性、特異性最高的指標[15]，所以筆者利用DLCO而不是CT的肺氣腫指數來劃分慢阻肺患者。DLCO的測定常用的方法包括一口氣法、重復呼吸法和恒定狀態法，其中一口氣法操作相對簡單，最為常用。但對于慢阻肺患者，由于外周氣道阻塞、肺泡壁破壞、肺大皰形成，導致彌散時間和距離增加、氣體分布不均、通氣/血流比失調，測試所用的時間明顯延長，且病情越嚴重，所需時間越長，而一口氣法限定了測試時間（9～11 s），其準確性必然會受影響。并且已經有研究表明，對于慢阻肺患者，重復呼吸法可能更能反映慢阻肺患者肺彌散功能的改變[16]。所以本研究采用重復呼吸法對彌散功能進行測定。

小氣道狹窄閉塞、肺泡結構破壞、肺彈性回縮力降低，進而造成呼氣氣流受限，氣體陷閉和過度充氣是慢阻肺患者重要的病理生理改變。肺過度充氣與患者的呼吸困難癥狀及活動受限程度較之FEV1相關性更強[17]。然而慢阻肺患者肺過度充氣的發生過程仍不十分清楚，還沒有評價肺過度充氣的標準化方法，殘氣量（residual volume，RV）、功能殘氣量（functional residual capacity，FRC）、肺總量（total lung capacity，TLC）、RV/TLC、IC及IC/TLC等肺功能指標都可用于評估肺過度充氣。曾有研究采用RV/TLC聯合DLCO對慢阻肺患者進行分組，比較其吸入長效β2受體激動劑/吸入性糖皮質激素的治療反應[18]。而IC可以簡單有效地間接反應肺過度充氣，IC的測定更具可重復性，可以反映藥物的治療反應[19]。IC的降低還是慢阻肺患者死亡和急性加重的獨立危險因子[20-21]。所以本研究采用IC評估患者是否存在肺過度充氣。

肺過度充氣程度不同的患者對于吸入短效支氣管舒張劑后容量指標反應不同，Newton等研究發現肺過度充氣越嚴重，吸入沙丁胺醇后FVC、RV、TLC及IC改善越明顯[22]。而筆者的研究表明，DLCO正常IC減低組，即提示存在肺過度充氣的慢阻肺患者，經過治療后FEV1及FVC的改善更明顯。該研究中的DLCO正常IC減低組肺氣腫HRCT評分較低，可能肺部病變以小氣道受累為主，而DLCO減低IC正常組肺氣腫評分較高，肺氣腫可能為其主要病變，小氣道受累可能相對較輕，DLCO及IC均減低組肺氣腫評分較高，且變異較大，可能對應混合病變亞型，可能也包含部分以肺氣腫病變為主的患者[23]。而DLCO及IC均正常組肺功能指標相對較好，肺氣腫評分較低，肺氣腫病變及小氣道病變可能相對較輕。對于直徑＜2 mm的小氣道病變目前尚缺乏簡單直接的評估手段，上述對應關系是否成立有待在今后的研究中進一步確定。

本研究尚存在3個局限性。首先，DLCO的測定與FEV1相比可重復性稍低，一些患者可能因為檢測的變異被錯誤分組。其次，本研究所有患者均沒有應用膽堿能受體拮抗劑，所以筆者的研究結果尚不能用于推測膽堿能受體拮抗劑的治療反應。最后，本研究受試患者均為中重度阻塞性通氣功能障礙（FEV1占預計值百分比＜60%），且有研究表明靜息狀態下的肺過度充氣只存在GOLDIII、IV級的患者[24]，所以本研究結果尚不能推廣至輕度慢阻肺患者。

本研究表明肺功能分組有助于預測慢阻肺患者藥物治療的反應，同時目前的慢阻肺表型研究發現[25]，慢阻肺-支氣管哮喘重疊綜合征、頻繁急性加重型、肺氣腫型或全身炎癥反應型等表型也會影響患者的癥狀、急性加重風險、治療反應及預后[26]，所以需要同時加以綜合考慮，為患者提供個體化的治療方案。

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Therapeutic responses of subgroups classified by pulmonary function test in chronic obstructive pulmonary disease patients

Xiao-sheng WANG,Jian SHI,Jing LYU,Li-rong ZHOU,Xiao-ling KANG,Bao-hua SUN
(Department of Respiratory Diseases,Cangzhou Central Hospital,Cangzhou, Hebei 061000,P.R.China)

【Objective】To compare therapeutic responses in chronic obstructive pulmonary disease(COPD)subgroups,classified by diffusing capacity of the lung for carbon monoxide(DLCO)and inspiratory capacity(IC).【Methods】104 mid-severe range COPD patients in stable period were recruited in Cangzhou Central Hospital from July 2012 to July 2014.According to baseline DLCO and IC,the patients were divided into normal DLCO/IC group (group A,n=9),low DLCO/normal IC group(group B,n=18),normal DLCO/low IC group(group C,n=22)and low DLCO/IC group(group D,n=55).We compared therapeutic responses to 3-month treatment of theophylline(0.1 g,po,bid)plus Salmeterol Fluticasone(50 μg/250 μg,inhale,bid)among the four groups.【Results】Group C showed the greatest FEV1 increase.Group D showed a greater FEV1 increase than group B.Group C showed a greater FVC increase and CAT decrease than group B and group D(P＜0.05).【Conclusion】COPD subgroups classified by DLCO and IC may be helpful to predict responses to pharmacologic treatment.

pulmonary disease;chronic obstructive;diffusing capacity;inspiratory capacity;theophylline;Salmeterol;Fluticasone

R562.12

A

1005-8982（2015）31-0053-05

2015-04-21