TLR4信號通路在高血壓治療中的研究進展

丁 康綜述 方祝元審校

TLR4信號通路在高血壓治療中的研究進展

丁 康1，2綜述 方祝元3審校

摘要心血管疾病的慢性炎癥狀態是存在多年的命題，但沒有明確證實，因此還是一個較新的研究課題，許多研究資料證實慢性血管炎癥反應可能是高血壓重要的發病機制，是與動脈粥樣硬化的橋梁，炎癥與高血壓互為因果、相互影響，是一個惡性循環的關系，因此對炎癥信號通路的研究并在此基礎上開發新的藥物至關重要，Toll樣受體4是研究較為廣泛的炎癥信號通路，以其為靶點來調控血壓取得了一定療效，文章介紹了近年來藥物基于TLR4信號通路治療高血壓及其靶器官損害的機制研究。

關鍵詞TLR4信號通路；高血壓；并發癥；進展

2015-01-12接收

作者單位：1南京中醫藥大學第三附屬醫院急診科，南京 210001

2南京中醫藥大學第一臨床醫學院，南京 210023

3南京中醫藥大學附屬醫院心血管內科，南京 210029

原發性高血壓為最常見的心血管疾病，發病機制不明確，薈萃分析進一步證實心血管疾病與炎癥因子密切相關［1］，足以證明炎癥信號通路的作用和地位已愈加受到重視。在對高血壓的認識上經歷了一個從炎癥相關到一個低度的全身炎癥狀態性疾病的變化，其中高血壓是一個明顯的慢性低級別炎癥過程，整個過程充斥著炎性細胞系統的激活。對此有研究［2］指出炎性細胞激活參與了高血壓的形成發展的整個流程，并證明對于高血壓患者利用抑制炎性細胞因子生成的藥物能有效抑制炎性信號通路同時達到降壓的目的，這樣就為高血壓及其并發癥的治療提出了新的研究方向。炎癥相關信號通路中對Toll樣受體4（Toll-like receptors，TLR4）的研究較為新穎并有價值。現就通過調控TLR4信號通路達

到降壓及改善靶器官損害為目的的研究進展綜述如下。

1　基于TLR4信號通路的調控血壓藥物治療進展

1.1 化學合成類藥治療進展 根據最新的2014年美國成人高血壓治療指南，血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑仍然推薦用于起始治療，并且是基于隨機對照試驗證據推薦的前提下，通過對文獻的整理發現，通過干預TLR4信號通路治療高血壓及其靶器官損害的藥物主要以血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑為主，體現了腎素-血管緊張素-醛固酮系統阻斷劑較新的抗炎性因子作用。湯天鳳等［3］證明福辛普利、氯沙坦可通過下調TLR4表達水平，抑制核轉錄因子（nuclear factor-kappaB，NF-κB）活化，治療高血壓腎損害。趙莉芹等［4］發現坎地沙坦通過一條新的不依賴于血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin type 1 receptor，AT1R）的途徑包括TLR4、NF-κB信號通路發揮抗炎效應，保護血管改善動脈血壓。研究［5］表明雷米普利可抑制高血壓大鼠TLR4的表達，證明了血管緊張素轉換酶抑制劑的抗高血壓，抗炎癥作用可能通過TLR4信號通路達到效果。此外，其他未用于臨床的藥物包括姜華［6］發現GBE50可抑制內毒素介導的TLR4表達的增加.進而減弱TLR4／NF-κB信號途徑及其后的血管緊張素原和AT1R的表達上調，從而改善高血壓左室重構。Wang et al［7］通過研究發現對大鼠慢性應激后TLR4 mRNA的表達能達到高峰，而TLR4拮抗劑依立托侖可阻止其活性，從而減少慢性刺激帶來的血壓增高的后果。

1.2 植物及微生物類藥治療進展 關于植物類、微生物類藥物及其有效成分調控血壓的機制研究日趨增多，植物類藥及有效成分以其安全可靠、物美價廉的優點應用于臨床，成為傳統化學合成藥之外的補充藥物選擇。對血管的抗炎免疫機制成為植物類藥起作用的機制之一，包括目前研究較熱的干擾TLR4信號通路。姜華［6］證明了干預TLR4／NF-κB信號通路可能是銀杏葉提取物保護心肌細胞，并應用于高血壓等心血管疾病治療的機制之一。張競之等［8］通過不同實驗研究表明TLR4-NF-κB信號途徑介導的炎癥反應和免疫紊亂是高血壓病發病機制之一，黃芪多糖可通過抑制其表達，抑制IBkα降解起抗炎調節免疫的作用，從而保護血管內皮細胞。Chen et al［9］發現黃芩素具有抗炎抗細胞凋亡的作用，在減少TLR4、NF-κB p65、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-1、IL-18表達的同時能夠降低高血壓大鼠的血壓，因此可能作為一種新型藥物用于臨床。葉伊琳等［10］采用肉桂干預肥胖性高血壓大鼠，可降低升高的收縮壓，且高劑量肉桂組的改善效果強于低劑量組，可能是通過下調脂肪中的Toll樣受體水平來發揮作用的。這些研究有助于進一步闡明植物類藥及其有效成分的多靶點作用，為植物類藥更廣泛更準確地應用于臨床提供了一條新思路。微生物藥的研究包括Lin et al［11］使用益生菌發酵紫薯酸奶喂養SHR大鼠，發現可以降低大鼠血壓及改善心肌纖維化，其作用機制也可能是抑制TLR4炎癥通路起效，對此筆者認為也許可作為一種食療方法。

2　針對高血壓患者不同靶器官的治療進展

2.1 心臟 心室肥厚是最常見的高血壓靶器官損害，從分子生物學研究的進展來看，炎性通路在心血管疾病中地位日趨重要，在心肌的損傷、修復、重構中都有著密切的關系［12］。TLR4信號通路為炎性通路的重要組成部分，大量研究［5，11，13］提示TLR4信號通路可能參與高血壓心室重構的發生發展，而TLR4刺激心臟增加炎癥因子包括TNF-α、IL-6，單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表達，而各種炎癥因子是高血壓導致心肌細胞損傷、心肌肥厚、心肌纖維化和心室重構的重要因素。與上述機制類似，Dange et al［14］和McCarthy et al［15］在此基礎上特別指出對中樞系統腦TLR4的阻斷可以明顯抑制血管緊張素Ⅱ（angio tensinogenⅡ，AngII）誘導的高血壓反應及心肌肥厚，可能與間接下調心肌炎癥因子的活性有關。Cai et al［16］發現熱休克蛋白70在高血壓所形成的心臟重構扮演著重要角色，是對心肌肥厚和纖維化一個潛在的治療靶點，抑制熱休克蛋白70達到治療效果的機制之一可能和抑制TLR4信號通路有關。針對糖尿病心肌疾病Fuentes-Antrs et al［17］發現TLR4信號通路是其關鍵影響因素，其機制可能與TLR4誘導NF-κB和活性氧（reactive oxygen species，ROS）途徑激活造成下游炎性因子釋放增多相關，并得出結論認為抑制TLR4活性可作為一種新的治療糖尿病心肌疾病的有效方法。

2.2 血管 血管內皮細胞可以合成和釋放多種血管活性物質，引起血管平滑肌收縮、舒張，其中較重要的有內皮素、一氧化氮、前列腺素等。高血壓能通過促進內皮功能紊亂和動脈斑塊形成，使動脈舒縮功能紊亂。多數研究說明炎性反應和內皮功能紊亂血管重構有一定關系，其中TLR4通過介導炎性反應參與高血壓小鼠血管重構［18］，Sollinger et al［19］在對TLR4敲除小鼠分子機制的研究中也證明了這點，甚至有研究［20］對血管內皮細胞前體內皮祖細胞（vascular endothelial progenitor cells，EPCs）考察發現其也可能通過對TLR4的調控直接保護血管，改善高血壓引起的炎癥反應造成的缺血性疾病，Thompson et al［21］則將氧化應激和炎癥反應聯系起來證明其是導致高血壓的主要致病因素，TLR為重要信號通路，能導致血管功能紊亂，對TLR信號的持續活化的抑制將有助于改善血管的氧化應激反應從而達到調控血壓的目的。在對直接改善血管收縮的研究中，Bomfim et al［22］通過對自發性高血壓大鼠的研究發現抑制TLR4可以直接降低血壓，緩解血管異常收縮，認為抗TLR4藥物對于直接控制血壓有重要作用，可以作為治療高血壓的新靶點。Marketou et al［23］對43例否認糖尿病史的原發性高血壓患者進行研究，結果顯示患者收縮壓和TLR2、TLR4均密切相關，對收縮壓的良好管理有利于下調TLR2、TLR4的表達，反之亦可以成立。

2.3 肺臟 肺動脈高壓是肺循環中最危險的一種慢性病變。肺動脈高壓的發生機制非常復雜，涉及細胞、體液介質和分子遺傳等多個途徑，常常不能以單一的機制來解釋。近年來，對肺動脈高壓發病機制的研究取得了明顯進展，肺動脈高壓的內科靶向治療使患者的生命質量明顯提高。高血壓形成的內皮受損功能失調，血管活性物質及細胞因子產生異常，是肺動脈高壓發病機制中受到了廣泛關注的方面，其中細胞因子包括大量炎性因子和促炎因子，Wynants et al［24］發現炎癥標志物C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）起重要作用，并和上游途徑NF-κB、TLR4關系密切，可通過PDTC抑制相關通路減少炎性因子的表達來達到改善肺動脈高壓的癥狀。Young et al［25］對TLR4敲除的動物實驗研究和Raychaudhuri［26］的研究也同樣發現類似結果，前者亦有可能和TLR4缺陷導致肺血管炎癥反應易感性減弱，從而使肺動脈血壓趨于正常。Bauer et al［27］發現高遷移率族蛋白B（high mobility group box 1，HMGB1）可能為導致肺動脈高壓的主要因素，其機制可能為激活TLR4信號通路，因此得出結論可以以HMGB1為治療靶點，抑制其通過TLR4通路起作用而達到治療肺動脈高壓的作用。另外，Bauer et al［28］發現減少血小板中TLR4的表達可以抑制慢性缺氧后肺動脈血管中5-羥色胺的生成，減輕肺動脈血管平滑肌細胞增殖，從而改善肺動脈高壓。

2.4 腎臟 原發性高血壓引起腎功能的損害發生率逐年增高，成為導致末期腎病的一個重要原因，而高血壓腎損害的發病機制未明確，有可能與TLR4等炎性通路密切相關。于是Wada et al［29］發現糖尿病性腎病的治療可以TLR4作為新的分子靶標。湯天鳳等［3］和張世魁等［30］均證明可通過下調TLR4表達水平，抑制NF-κB活化，且減少下游相關炎癥介質的生成保護腎臟。

2.5 肥胖 超重和肥胖作為高血壓的危險因素之一，已為大量研究工作所證實。曾有資料證明，如果人群體重指數（kg／m2）中位數自25降低至23，則預計人群收縮壓可下降0.21 kPa。如果人群平均收縮壓下降0.27 kPa，即可使總死亡率下降3%。減輕體重而降壓的機制多樣，有研究［31］顯示對于肥胖癥高血壓患者可能通過減輕肥胖癥患者血清對THP-1單核細胞上TLR4／NF-κB信號通路的刺激而降低其血清的促炎癥作用達到降壓效果。另外對肥胖性高血壓大鼠進行研究發現降低升高的收縮壓機制可能是通過下調脂肪中的Toll樣受體水平來發揮作用［10］。

有關高脂血癥方面的研究［32］表明低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白可以激活腎素-血管緊張素系統及其受體LDLR、LOX-1、TLR4。這些數據表明高膽固醇血癥和高血壓之間存在聯系，通過干預TLR4信號通路可能改善血脂的同時調控血壓。

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作者簡介：丁 康，男，主治醫師，博士研究生；方祝元，男，教授，博士生導師，責任作者，E-mail：51422503＠qq.com

基金項目：國家自然科學基金（編號：81273713）

文獻標志碼A

文章編號1000-1492（2015）05-0719-04

中圖分類號R 544.1