心臟移植受體性別對心臟移植術(shù)后生存影響的研究

史立英，黃潔，胡盛壽，宋云虎，王巍，鄭哲，廖中凱，邱建麗，王勇

心臟移植受體性別對心臟移植術(shù)后生存影響的研究

史立英，黃潔，胡盛壽，宋云虎，王巍，鄭哲，廖中凱，邱建麗，王勇

目的：回顧性分析單中心10年內(nèi)連續(xù)進行的439例心臟移植患者的生存情況，探討心臟移植受體性別對心臟移植患者中期生存的影響。

方法：提取本中心心臟移植數(shù)據(jù)庫中2004-06至2014-06期間完成的439例患者手術(shù)前后及隨訪數(shù)據(jù)。將患者按性別分為女性受體組（n=76）與男性受體組（n=363）。使用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，比較兩組術(shù)前危險因素及術(shù)后1年內(nèi)各時間段心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）監(jiān)測排異反應(yīng)的病理評分，并采用Kaplan-Meier法繪制兩組患者的生存曲線，兩組生存率的比較采用Log-rank檢驗。

結(jié)果：與男性受體組比，女性受體組患者年齡較小（P=0.027），體重及體重指數(shù)較低（P均＜0.05），術(shù)前心肌病比例較高（P＜0.001），術(shù)前血肌酐水平較低（P＜0.001）；術(shù)前體外膜肺氧合（ECMO）應(yīng)用率、總膽紅素水平、抗群體反應(yīng)性抗體（PRA）陽性率、人白細胞表面抗原（HLA）中A位點錯配數(shù)目等，兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。對 42例女性受體（占55.3%）和193例男性受體（占53.2%）分別在術(shù)后1個月、＞1～≤3個月、＞3～≤6個月、＞6～≤12個月進行EMB，各時間段排異反應(yīng)病理平均評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。隨訪女性受體組和男性受體組術(shù)后各時間段的生存率分別為：1年，96.0% vs. 94.2%；3年，92.2% vs. 91.5%；5年，89.1% vs. 88.5%；7年，86.0% vs. 81.0 %。Log-rank檢驗顯示，兩組生存曲線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

結(jié)論：本研究顯示，在國人心臟移植受體以心肌病為主要病因、供體以男性為主的情況下，受體性別對于心臟移植術(shù)后排異反應(yīng)的發(fā)生以及中期生存的影響不明顯。

心臟移植；受體性別；生存率

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:465.)

心臟移植是治療各種病因?qū)е碌慕K末期心臟病的最有效手段。隨著免疫抑制劑的發(fā)展以及外科技術(shù)、術(shù)后管理水平的提高，心臟移植術(shù)后生存率明顯改善。據(jù)2013年國際心肺移植學(xué)會（ISHLT）報道[1]，目前心臟移植術(shù)后中位生存時間達11年。心臟移植受體中女性所占比例較低，除了與經(jīng)濟因素有關(guān)外，有關(guān)受體性別對心臟移植術(shù)后排異反應(yīng)發(fā)生率和生存率的影響，國際報道的結(jié)果不一[2-5]。據(jù)此,本研究就本心臟移植中心10年內(nèi)連續(xù)進行的76例女性心臟移植受體與363例男性心臟移植受體的術(shù)前危險因素、術(shù)后1年內(nèi)排異反應(yīng)發(fā)生率、1年生存率和中期生存率進行回顧性比較分析,從而明確受體性別對于我國心臟移植患者術(shù)后存活的影響，以期消除醫(yī)生選擇女性心臟移植受體時的顧慮。

1 資料與方法

研究對象：2004-06至2014-06在本中心連續(xù)行心臟移植共計439例，平均年齡為（41.4±15.3）歲，原發(fā)心臟病因中心肌病占76.3%，冠心病占17.5%，有糖尿病病史者占15.5%，高血壓病史者16.9%。隨訪時間中位數(shù)42個月，隨訪率100%。

研究內(nèi)容：按性別將439例心臟移植受體分為女性受體組（n=76）與男性受體組（n=363）。隨訪截止于2014-06。從本中心心臟移植數(shù)據(jù)庫中提取ISHLT報道的影響心臟移植患者生存的相關(guān)因素：心臟移植受體術(shù)前資料包括基本資料[年齡、身高、體重指數(shù)、原發(fā)心臟病因、既往糖尿病史、輸血史，術(shù)前應(yīng)用體外膜肺氧合（ECMO）等]，術(shù)前檢查結(jié)果[肝腎功能、抗群體反應(yīng)性抗體（PRA）陽性、人白細胞表面抗原（HLA）中A位點錯配數(shù)目]；術(shù)前反映心力衰竭嚴重程度的相關(guān)指標（超聲心動圖檢查結(jié)果、漂浮導(dǎo)管檢查結(jié)果）以及心臟移植供體資料（包括年齡、性別、體重、供體心臟冷缺血時間、供受體體重差值等）。隨訪資料包括截止至2014-06患者免疫抑制劑應(yīng)用情況、排異反應(yīng)發(fā)生情況及存活狀態(tài)。

免疫抑制治療方案：對于所有患者均用兩劑巴利昔單抗（20 mg/劑）進行誘導(dǎo)治療。維持免疫治療方案采用環(huán)孢素A（或他克莫司）、霉酚酸酯（或硫唑嘌呤）及潑尼松預(yù)防排斥反應(yīng)。

2 結(jié)果

兩組受體術(shù)前一般資料比較（表1）：女性受體術(shù)前有妊娠史者占64.5%，平均妊娠2.65次/人；心臟移植術(shù)后妊娠1例，未分娩。與男性受體組相比，女性受體組患者年齡較小（P=0.027），身高、體重指數(shù)均較低（P均＜0.001），術(shù)前心肌病比例較高（P=0.001）、糖尿病比例較低（P=0.017），術(shù)前血肌酐、內(nèi)生肌酐清除率均較低（P均＜0.001），術(shù)前左心房前后徑及左心室舒張末期內(nèi)徑均較小（P均＜0.001）。兩組比較，術(shù)前總膽紅素水平、術(shù)前ECMO使用率、PRA陽性比例、HLA中A位點錯配數(shù)目及術(shù)前漂浮導(dǎo)管檢查指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩個心臟移植受體組術(shù)前一般資料比較

表1 兩個心臟移植受體組術(shù)前一般資料比較

注：*為偏態(tài)分布以中位數(shù)（P25，P75）表示；ECOM：體外膜肺氧合；PRA：抗群體反應(yīng)性抗體；HLA：人白細胞表面抗原；1 mmHg=0.133 kPa

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兩組供體資料比較（表2）：76例女性受體中接受男性供體者占97.4%。供—受體體重差值之間存在差異（P＜0.001）。男性供體比例、供體體重及冷缺血時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 兩個心臟移植受體組供體資料比較

表2 兩個心臟移植受體組供體資料比較

注：**以平均數(shù)（最小值～最大值）表示。

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免疫抑制劑使用情況及發(fā)生排異反應(yīng)情況：采用環(huán)孢素A（或他克莫司）、霉酚酸酯（或硫唑嘌呤）及潑尼松預(yù)防排斥反應(yīng)，出院時激素的使用率為100%。與男性受體組比，女性受體組環(huán)孢素A使用比例低（62.5% vs. 75.1%，P=0.029），他克莫司比例高（37.5% vs. 24.6%，P=0.025）；霉酚酸酯及硫唑嘌呤使用率兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。193例男性受體（占53.2%）和42例女性受體（占55.3%）在心臟移植術(shù)后1年內(nèi)共進行734次心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）。按照1990年ISHLT分級標準，將細胞排異反應(yīng)病理分級0級、Ⅰa級、Ⅰb級、Ⅱ級、Ⅲa級、Ⅲb級及Ⅳ級分別標記為0、1、2、3、4、5、6分。對男性受體和女性受體于術(shù)后1個月、＞1～≤3個月、＞3～≤6個月、＞6～≤12個月進行評分，平均評分分別為0.61 vs. 0.61、0.97 vs. 0.71、0.99 vs. 0.7、0.66 vs. 0.58，男性受體和女性受體在各時間段評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

中期生存率及影響因素：女性受體組和男性受體組術(shù)后各時間段的生存率分別為：1年，96.0% vs. 94.2%；3年，92.2% vs. 91.5%；5年，89.1% vs. 88.5%；7年，86.0% vs. 81.0 %。Kaplan-Meier法繪制的生存曲線見圖1。Log-rank檢驗顯示兩組移植術(shù)后的生存曲線差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究通過對本中心76例女性受體和363例男性受體心臟移植的中期生存結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)受體性別對心臟移植術(shù)后1～7年生存率無差別，與國外部分心臟移植中心進行的一些心臟移植術(shù)后中期生存回顧性研究結(jié)果一致[6-9]。2013年ISHLT對16 194名成年女性和60 453名成年男性心臟移植受體的研究顯示，女性、男性兩組受體心臟移植術(shù)后15年內(nèi)生存曲線無明顯差別，但至心臟移植術(shù)后20年女性受體生存率則明顯高于男性[1]。本研究隨訪最長時間達10年，女性受體生存曲線在男性受體之上，在術(shù)后6年已有分離趨勢，但差異未達到統(tǒng)計學(xué)意義。因此有關(guān)受體性別對國人心臟移植術(shù)后長期生存的影響有待進一步觀察。

同男性受體組比較，本中心女性受體組患者存在體重指數(shù)較低，術(shù)前糖尿病患者較少，原發(fā)病冠心病比例低以及術(shù)前血肌酐水平較低等有利于術(shù)后中期生存的因素[1]。美國器官共享網(wǎng)絡(luò)進行多中心研究證實，接受女性供體的男性心臟移植受體術(shù)后5年累計死亡率較接受同性供體者高15%。供體性別對于女性心臟移植受體術(shù)后生存影響不大[2]。本中心既往心臟移植供體中99.3%為男性，可以排除供體性別對兩組生存率的影響。但是，隨著國人腦死亡供體使用增加，女性供體數(shù)量明顯增多，有關(guān)女性供體給予不同性別受體對于國人心臟移植圍術(shù)期和中長期生存率的影響有待進一步觀察。

目前EMB一直是診斷急性排斥反應(yīng)的金標準。研究證實急性排異反應(yīng)多發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)[10]， 本研究對本中心半數(shù)以上的患者連續(xù)在心臟移植術(shù)后1年內(nèi)常規(guī)進行EMB監(jiān)測，女性、男性兩組受體各時間段排異反應(yīng)病理結(jié)果評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻報道PRA陽性可增加心臟移植術(shù)后排異反應(yīng)的發(fā)生，女性受體心臟移植術(shù)后更易發(fā)生排異反應(yīng)可能與妊娠所致PRA陽性率增高有關(guān)[4,5]。本中心女性受體PRA陽性率為4.3%，遠低于ISHLT所報道的13.8%，雖然國外心臟移植受體妊娠及分娩狀態(tài)與PRA陽性的關(guān)系未見詳細報道，但本研究表明，國內(nèi)女性心臟移植受體在目前妊娠及分娩狀態(tài)下PRA陽性率較低，心臟移植術(shù)后1年排異反應(yīng)發(fā)生率未高于男性。此外，國人心臟移植受體PRA陽性率低，可能與本組受體術(shù)前輸血史比例4.8% 低于ISHLT報告的21.7%， 術(shù)前循環(huán)輔助裝置使用率1.8%低于ISHLT報告的29.6%，以及二次手術(shù)史8.7%低于ISHLT報告的46.4%等因素有關(guān)[11]。

規(guī)范的免疫抑制治療對預(yù)防排斥反應(yīng)發(fā)生至關(guān)重要[12]。本研究對于女性、男性心臟移植受體均進行兩劑巴利昔單抗（20 mg/劑）誘導(dǎo)治療，采用統(tǒng)一的免疫維持治療方案以及相同的環(huán)孢素A或他克莫司的達標濃度，霉酚酸酯的劑量也無差別，均未采取潑尼松撤除治療。本中心女性受體組環(huán)孢素使用率較男性低，是為了避免環(huán)孢素A導(dǎo)致多毛、牙齦增生等副作用有關(guān)。然而，尚無研究證實心臟移植受體使用環(huán)孢素與他克莫司生存率存在明顯差異[1]。因此，兩組受體心臟移植術(shù)后生存率差別無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與環(huán)孢素A或他克莫司應(yīng)用比例不同關(guān)系不大。

本中心心臟移植女性受體和男性受體術(shù)后5年生存率分別達89.1%和88.5%，均遠高于2013年ISHLT報告中心臟移植術(shù)后5年生存率69%[1,13]，其原因可能與本中心患者較ISHLT報道的總體原發(fā)病冠心病比例低（17.5% vs. 36.8%），患糖尿病比例較低（15.5% vs. 25.3%）、以及供體年齡較小（28.0歲vs. 34.0歲）等有利影響有關(guān)。

總之，在國人心臟移植受體以心肌病為主要病因、供體以男性為主的情況下，受體性別對心臟移植術(shù)后排異反應(yīng)發(fā)生率以及中期生存率的影響不明顯。

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The Influence of Recipient Gender on Survival Condition in Patients After Heart Transplantation

SHI Li-ying, HUANG Jie, HU Sheng-shou, SONG Yun-hu, WANG Wei, ZHENG Zhe, LIAO Zhong-kai, QIU Jian-li, WANG Yong.
Heart Transplant Center, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: To explore the influence of recipient gender on survival condition in patients after heart transplantation (HT) by retrospectively analyzing 439 consecutive recipients from a single center for 10 years.Methods: A total of 439 consecutive patients who received HT in our hospital from 2004-06 to 2014-06 were retrospectively studied. The clinical data at before and after HT with the follow-up condition were summarized. The patients were divided into 2 groups: Female group, n=76 and Male group, n=363. Pre-operative risk factors and the endocardial myocardial biopsy (EMB) monitored pathological grading score for rejection were analyzed by SPSS17.0 software. The survival curve was made by Kaplan-Meier method and the comparison of survival condition was conducted by log-rank test for both groups.Results: Compared with Male group, the patients in Female group had the younger age, P=0.027, lower body weight and BMI, P＜0.05; more pre-operative cardiomyopathy and lower level of pre-operative serum creatinine, all P＜0.001. While the utility ratio of pre-operative extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), total level ofbilirubin, positive rate of population reactive antibody (PRA), mismatch number in A-point of human leukocyte surface antigen (HLA) were similar between 2 groups, all P＞0.05. EMB was performed in 42/76 (55.3%) female and 193/363 (53.2%) male recipients, the pathological grading scores for rejection were similar between 2 groups among 1 month, ＞1 month ≤ 3 months, ＞3 months ≤ 6months and ＞ 6months ≤ 12 months, all P＞0.05. The followup study presented that the survival rate in Female group and Male group at different time points were similar, as at 1 year (96.0% vs 94.2%), 3 years (92.2% vs 91.5%), 5 years (89.1% vs 88.5%) and 7 years (86.0% vs 81.0%) respectively. Log-rank test showed that the survival condition was similar between 2 groups, P＞0.05.Conclusion: Cardiomyopathy is the main etiology in Chinese HT recipients. Based on the situation that major donors are male subjects, the recipients’ gender has no significant influence on post-operative rejection and midterm survival condition.

Heart transplantation; Recipient gender; Survival

2015-01-26）

（編輯：王寶茹）

心臟移植標準化技術(shù)及免疫調(diào)控研究（2012AA021009）；心血管病關(guān)鍵治療技術(shù)臨床多中心研究信息平臺（2011BAI11B02）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 心內(nèi)科（史立英、黃潔、王勇），心外科 （胡盛壽、宋云虎、王巍、鄭哲、廖中凱、邱建麗）

史立英 碩士研究生 主要從事心臟移植方面研究 Email:18800106263@163.com 通訊作者：黃潔 Email：huangjie@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2015）05-0465-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.05.013