糖尿病心肌病中微血管病變的研究進展

顏貴英、胡松綜述，毛擁軍審校

綜述

糖尿病心肌病中微血管病變的研究進展

顏貴英、胡松綜述，毛擁軍審校

高血糖所致內皮功能障礙，激素的產生和釋放的改變，平滑肌細胞的代謝變化這三大主要損傷機制，導致小動脈和微血管的損傷，促進糖尿病心肌病的發展。這些因素通過單獨地或聯合作用引起氧化應激反應、細胞信號和基因轉錄改變，導致血管收縮和冠脈結構重建,使心肌灌注不足，從而降低了能量狀態，導致Ca2+濃度改變、細胞凋亡、心肌收縮力降低等心功能障礙。本文對糖尿病誘發的以心臟微血管病變為特點的心功能障礙的損傷機制進行綜述。

糖尿病；微血管病；心功能障礙；代謝障礙；內皮功能紊亂

糖尿病心肌病發病率高、危害性大，是糖尿病患者的主要并發癥之一。糖尿病心肌病是糖尿病引起心臟微血管病變和心肌代謝紊亂所致的心肌廣泛局灶性壞死，表現為早期心肌順應性降低和舒張期充盈受阻的舒張功能不全，晚期收縮功能不全[1]。多項證據表明微血管病變在糖尿病患者心功能障礙的發生中發揮著重要作用[2-4]。聯合高血壓和糖尿病大鼠實驗表明，微循環的損害可能導致局灶性壞死和疤痕形成，進而發展成心肌肥厚和心力衰竭[5,6]。微血管病變主要表現為心臟X綜合征，微血管功能障礙，非梗阻性冠狀動脈疾病，或微血管心絞痛，很多假設都建立在糖尿病患者心肌收縮力降低的基礎上[7,8]。本文旨在闡述糖尿病誘導包括小動脈和毛細血管在內的微血管病變的幾種機制。

1 糖尿病相關代謝障礙促進微血管病變

糖尿病的主要臨床癥狀高血糖，是胰島素缺乏和胰島素抵抗或兩者共同作用的結果[9]。胰島素除了調節糖類和脂類新陳代謝以外還維持細胞的穩態，胰島素分泌功能異常可能對心臟和平滑肌產生有害影響（圖1）。

圖1 糖尿病誘導心功能障礙的主要機制

糖類、脂肪、游離脂肪酸（FFA）代謝等各種生化改變也提示糖尿病和心血管并發癥的聯系。在糖尿病患者中，氧化應激是這些代謝障礙的共同特點[8]和被認為可直接或間接地引起內皮功能障礙和脈管系統改變（圖2）。

圖2 糖尿病引起的各種代謝障礙

1.1 高血糖與糖尿病心肌病微血管病變

高血糖能導致晚期糖基化終產物（AGE）的形成，AGE來源于動脈內皮細胞和心臟的葡萄糖和脂肪酸氧化作用[10,11]。AGE導致了活性氧（ROS）的產生和核因子-κ B（NF-κ B）激活后各種基因轉錄。NF-κB控制的基因參與炎癥、應激、細胞存活、生長因子和增殖[12,13]。一項研究顯示，AGE水平和左心室舒張末期內徑有直接聯系[14]。高血糖降低缺氧誘導因子（HIF-1α）的水平以及內皮前體細胞中內皮一氧化氮合酶（eNOS）的表達[15,16]。這和在糖尿病心肌中HIF-1α[17]的低表達以及由于血管內皮生長因子表達下調和其信號通路[18]所致的冠脈毛細血管密度的減少是一致的。

高血糖可能激活了蛋白激酶C（PKC），通過對胰島素受體或底物絲氨酸/蘇氨酸高度磷酸化來抑制胰島素的代謝作用導致微血管病。此外，PKC的激活可能改變磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和絲裂原活化蛋白激酶等其他蛋白激酶的活動，反過來損傷內皮細胞功能和促進血管收縮（圖3）[7]。

圖3 高血糖微血管病變的事件原理圖

1.2 血脂代謝異常與糖尿病心肌病微血管病變

糖尿病患者脂類代謝障礙，動脈粥樣硬化的單核巨噬細胞和泡沫細胞是內皮細胞功能障礙的關鍵步驟[19]。有報道指出，單核細胞中激活的PKC可能參與了最初的血管黏附和巨噬細胞的分化[20]。已有證據證明，在糖尿病狀態下，酶的抑制作用顯著地減弱了巨噬細胞對低密度脂蛋白的攝取[21]。PKC的抑制作用是通過降低細胞黏附因子-1的水平來減弱巨噬細胞活性的[22]。失活的抗動脈粥樣硬化酶、內皮型一氧化氮合酶等相互作用致內皮細胞功能障礙。

1.3 游離脂肪酸過度利用與糖尿病心肌病微血管病變

升高的FFA通過分別抑制胰島素刺激的葡萄糖攝取、糖原合成、胰島素介導的抑制肝糖分解產生外周和肝的胰島素抵抗[23]。以FFA升高為主的血脂代謝異常可能導致葡萄糖氧化減少和線粒體解偶聯，可能造成心肌高能量儲備減少和最終心功能障礙[24,25]。升高的FFA也能調節K+三磷酸腺苷（ATP）通道[26]，它的作用為縮短動作電位時程和減少Ca2+內流，以減輕心肌收縮力。升高的FFA的其他有害作用包括心肌脂肪變性和鞘脂類、神經酰胺類的生成誘導凋亡細胞的死亡[24]。已有證據表明，糖尿病患者心肌脂質堆積，出現左心室舒張功能障礙[27]。

2 神經體液系統在糖尿病心肌病微血管病變中的作用

高血糖激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）導致血管緊張素（AT）-Ⅱ生成[28]，它能通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶產生ROS。循環系統中兒茶酚胺過量導致血管平滑肌Ca2+超載，促進微血管病的進展，發生心肌灌注不足，導致心功能障礙（圖4）。此外，這些細胞毒性物質可能直接導致肌纖維膜和肌質網膜的改變，導致細胞內Ca2+超載，發生心功能障礙[29]。

一項研究已報告，纈沙坦通過下調X-盒結合蛋白1表達抑制糖尿病心肌病大鼠心肌細胞凋亡[30]。在從鏈脲菌素糖尿病大鼠分離的心肌細胞中，AT1受體的表達和AT1受體的密度都增加了[28]。

圖4 神經體液系統在糖尿病誘導的微血管病中參與血管平滑肌的改變

3 內皮功能障礙在糖尿病心肌病微血管病變中的作用

已有研究證明，內皮細胞功能障礙在糖尿病微血管并發癥中起著重要作用[31-33]。由于高血糖，血管擴張劑一氧化氮的生物利用度降低，血管收縮劑內皮素-1水平升高，導致微血管舒張功能障礙促進了微血管病發生[34]。

3.1 內皮素-1與微血管病變

有證據表明，內皮素-1與血栓素A2相互作用調節血管收縮和血小板聚集[35]。此外，內皮素-1促進糖尿病心肌病纖維化發展的另一個機制是由內皮細胞向間葉細胞起源的纖維母細胞的轉化[36]。

3.2 一氧化氮與微血管病變

超氧自由基生成細胞毒性氧化劑，過氧化亞硝酸鹽[37]，可能因使二磷酸核糖腺苷聚合酶活化產生血管功能障礙。糖酵解和檸檬酸循環功能損害，導致ATP的消耗和壞死[38]。過氧化亞硝酸鹽介導的作用可能直接誘導小血管收縮（圖5）。

圖5 糖尿病內皮功能障礙和血小板活化在微血管病變中的作用

4 結語

綜上所述，糖尿病心肌病中胰島素抵抗或缺乏所致的代謝性障礙和神經體液系統障礙通過協同作用導致微血管病。因此，內皮細胞功能和通透性的改變，平滑肌細胞活性增加，血小板的激活，單核細胞及血小板的黏附可能引起血管收縮，激活纖維化信號通路。對微血管的這些損傷中，氧化應激、PKC的激活、NF-κB水平的升高進一步改變心肌結構和功能。因此，微血管病變在糖尿病心肌病中起著重要作用，可能為糖尿病心肌病的防治策略提供新思路。

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2014-08-10）

（編輯：許 菁）

266003 山東省青島市，青島大學醫學院附屬醫院 老年醫學科

顏貴英 碩士研究生 主要從事老年心血管病研究 Email：qingyuefengling@126.com

毛擁軍 Email：mmc168@126.com

R54

A

1000-3614（2015）05-0505-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.05.022