鹽酸戊乙奎醚治療有機磷農藥中毒的劑量及療效研究*

羅維儉劉成彬歐玉玲陳石紅沓世澤陳文智

鹽酸戊乙奎醚治療有機磷農藥中毒的劑量及療效研究*

羅維儉①劉成彬①歐玉玲①陳石紅①沓世澤①陳文智①

目的：探討鹽酸戊乙奎醚治療有機磷農藥中毒的劑量及療效。方法：將76例有機磷農藥中毒患者隨機分為對照組及小劑量組，兩組均予鹽酸戊乙奎醚+氯解磷定治療。其中小劑量組按中毒程度輕、中、重中毒程度選用鹽酸戊乙奎醚首次劑量分別為0.5～1 mg、1～2 mg、2～3 mg肌注，達戊乙奎醚化后再給予戊乙奎醚0.5～1 mg，每8～12小時1次維持治療；對照組按中毒程度輕、中、重選用戊乙奎醚首次劑量分別為1～2 mg、2～4 mg、4～6 mg肌注，達戊乙奎醚化后再給予戊乙奎醚1～2 mg，每8～12小時1次維持治療。兩組均盡早給予氯解磷定同時治療。觀察兩組患者用藥情況、戊乙奎醚化和癥狀消失時間、膽堿酯酶活性變化情況及不良反應發生情況。結果：兩組在治療總有效率、戊乙奎醚化和癥狀消失時間以及膽堿酯酶活性變化情況方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。小劑量組首次給藥量、總給藥量較對照組少（P＜0.05），口干、躁動及視力模糊不良反應發生率較對照組低（P＜0.05）。結論：小劑量鹽酸戊乙奎醚治療有機磷農藥中毒療效不變，不良反應減少，值得進一步擴大樣本量研究

有機磷中毒； 鹽酸戊乙奎醚； 劑量； 療效

有機磷農藥中毒是臨床工作中最常見的急性中毒之一，在基層醫院尤為常見。在傳統的救治中，阿托品作為強力抗膽堿藥一直是臨床首選用藥，但由于其半衰期短，重復給藥次數頻繁，用藥量大，副作用大，容易造成阿托品中毒，并非臨床上的理想用藥[1-2]。長托寧（鹽酸戊乙奎醚）是中國軍事醫學科學院毒物研究所和成都力思特制藥股份有限公司聯合研制的世界首創的新型長效抗膽堿藥物。常在麻醉或機械通氣患者中使用[3-5]。近年來大量研究也證實，鹽酸戊乙奎醚治療急性有機磷農藥中毒具有見效快、用量小、給藥間隔較長、安全可靠、療效好、副作用少的優點，是治療有機磷農藥中毒的理想用藥[6-7]。臨床中，大部分醫師按照長托寧說明書推薦的劑量用藥。然而，筆者在臨床觀察中發現，按照說明書推薦劑量使用長托寧治療有機磷農藥中毒時劑量偏大，產生的副作用大。尋找更合理的劑量以達到良好的療效并產生較小的副作用，在臨床工作中有重大意義。本研究按中毒程度輕、中、重中毒程度選用首次劑量分別為0.5～1 mg、1～2 mg、2～3 mg肌注，達戊乙奎醚化后再給予戊乙奎醚0.5～1 mg，每8～12小時1次維持治療，取得了滿意的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年4月-2014年6月來本院住院的有機磷農藥中毒患者76例，其中男32例，女44例，年齡14～75歲，平均（35.6±6.7）歲。所有患者均為口服中毒，其中樂果23例，敵敵畏20例，甲胺磷17例，辛硫磷8例，三唑磷3例，對硫磷5例。按隨機分配原則將76例患者分為小劑量組（小劑量使用鹽酸戊乙奎醚+氯解磷定組）40例和對照組（按鹽酸戊乙奎醚說明書劑量用藥+氯解磷定組）36例，其中小劑量組輕度中毒14例，中度中毒17例，重度中毒9例；對照組輕度中毒13例，中度中毒16例，重度中毒7例。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參照第7版內科學里有機磷農藥中毒的診斷標準：有機磷農藥接觸史，結合特征性表現，如呼出氣有蒜味，瞳孔針尖樣、大汗淋漓、腺體分泌增多、肌纖維顫動和意識障礙等，一般可作出判斷。如全血膽堿酯酶活力降低，則可確診[8]。中毒程度分類，（1）輕度中毒：以M樣癥狀為主，膽堿酯酶（cholinesterase，CHE）活力50％～70％（正常人膽堿酯酶活力100％）；（2）中度中毒：M樣癥狀加重，出現N樣癥狀，膽堿酯酶活力30％～50％；（3）重度中毒：除M樣癥狀、N樣癥狀外，還合并腦水腫、肺水腫、呼吸衰竭、抽搐、昏迷等，膽堿酯酶活力30％以下。

1.3 納入標準 符合上述有機磷農藥中毒診斷標準；年齡14～80歲；中毒時間30 min～8 h。

1.4 排除標準 （1）中毒前已有明顯心、肺、肝、腎功能損害及重大疾病者；（2）未按本項目要求進行治療，無法判定療效或資料不全等影響療效或安全性判斷及中途退出者；（3）妊娠期婦女。

1.5 方法 兩組患者送到本院后立即進行清水洗胃、導瀉及灌腸，呼吸衰竭者給予呼吸及輔助通氣。同時予鹽酸戊乙奎醚注射液（商品名：長托寧，成都力思特制藥股份有限公司，國藥準字H20020606，批號：130416）+氯解磷定治療，兩組用法用量見表1、表2。

表1 小劑量組用藥劑量及方法

表2 對照組用藥劑量及方法

1.6 觀察指標

1.6.1 用藥情況 觀察兩組不同程度患者首次給藥劑量、給藥總劑量。

1.6.2 戊乙奎醚化及癥狀消失時間 觀察兩組不同程度患者戊乙奎醚化時間及癥狀消失時間。戊乙奎醚化標準：清醒患者口干或輕度煩躁；中、重度患者（昏迷者）皮膚干燥、顏面輕度發紅、瞳孔散大、肺部啰音消失，心率可增快或不增快。

1.6.3 膽堿酯酶活性變化 檢測治療前、治療后1、12、24 h血膽堿酯酶活性。

1.6.4 不良反應 觀察兩組治療過程中不良反應的發生情況。

1.7 療效判定標準 （1）痊愈：無中毒癥狀，全血膽堿酯酶活力80％以上；（2）顯效：無明顯中毒癥狀，全血膽堿酯酶活力60％以上；（3）有效：患者有頭痛、頭暈、乏力等癥狀，全血膽堿酯酶活力50％以上；（4）無效：患者因服藥量過大或延誤治療，合并嚴重并發癥致死。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.8 統計學處理 使用SPSS 19.0軟件進行數據的統計分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以頻數及率表示，組間比較采用 χ2檢驗，不同時間點重復觀察資料的比較采用重復測量的方差分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效的比較 兩組總有效率比較差異無統計學意義（ χ2=0.412，P=0.521），見表3。輕、中、重度中毒患者的治療有效率，小劑量組和對照組分別是100％、100％、92.50％和100％、100％、91.67％，兩組比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組用藥情況、戊乙奎醚化及癥狀消失時間比較 兩組相同程度患者在首次給藥劑量、給藥次數、給藥總劑量方面比較差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組相同程度的患者間戊乙奎醚化時間和癥狀消失時間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.3 兩組膽堿酯酶活性變化 經重復測量的方差分析檢驗，兩組患者治療前后不同時間CHE活性之間有顯著差異，輕、中、重度患者比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者膽堿酯酶活性均在治療前最低，治療1 h后開始逐步上升，輕、中、重度患者均如此（P＜0.01）。相同程度患者各時間點比較差異均無統計學意義（P＞0.05），輕、中、重度患者均如此。見表5。

2.4 兩組藥物不良反應情況 小劑量組口干、躁動及視力模糊不良反應發生率較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。心動過速、尿潴留和高熱發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表3 兩組療效的比較 例（％）

表4 兩組用藥情況、戊乙奎醚化及癥狀消失時間的比較（±s）

表4 兩組用藥情況、戊乙奎醚化及癥狀消失時間的比較（±s）

*與對照組相同程度比較，P＜0.05

首次給藥劑量（mg）給藥總劑量（mg）小劑量組（n=40）輕（n=14） 0.75±0.25*3.92±0.43*30.2±10.8 3.20±0.57中（n=17） 1.21±0.78*9.38±0.35*35.2±11.4 7.10±0.78重（n=9） 2.77±0.13*16.27±0.79*49.1±16.313.60±0.72對照組（n=36）輕（n=13）1.78±0.2210.21±0.6229.7±9.5 3.60±0.42中（n=16）3.20±0.6517.73±0.85 34.6±15.7 6.90±0.65重（n=7）4.58±0.5231.52±1.47 48.9±17.614.10±0.59組別中毒程度給藥情況戊乙奎醚化時間（min）癥狀消失時間（h）

表5 兩組治療前后血CHE活性情況的比較（±s） ％

表5 兩組治療前后血CHE活性情況的比較（±s） ％

組別中毒程度治療前治療后1 h治療后12 h治療后24 h小劑量組（n=40）輕（n=14）48.25±4.33 56.35±11.6267.41±9.67 74.19±13.62中（n=17）34.76±5.5849.78±7.38 50.47±23.18 58.67±14.25重（n=9）12.33±1.0238.91±8.93 42.27±13.53 50.21±17.93對照組（n=36）輕（n=13）47.31±5.16 67.17±13.08 71.23±13.0979.61±9.28中（n=16）36.28±3.17 42.00±15.03 54.62±17.21 60.03±11.45重（n=7）11.81±2.67 33.42±14.8144.19±8.35 56.38±17.54

表6 兩組藥物不良反應發生情況的比較 例（％）

3 討論

有機磷農藥是我國目前使用最廣泛的農藥，它對人和畜均有毒性，可經皮膚、黏膜、呼吸道、消化道侵入體內引起中毒[9]。而急性有機磷農藥中毒是內科常見急危重癥，病情兇險，進展迅速，病死率較高，因而正確而有效地處理是搶救成功的關鍵[10]。

鹽酸戊乙奎醚作為新型選擇性抗膽堿藥物，選擇性地作用于M1、M3受體和N1、N2受體，對M2受體無明顯作用，與傳統用藥阿托品比較，有效避免了阿托品所致的心動過速，也有效避免了阿托品阻斷M2受體的調控功能，從而保護了心率雙向調節機制，對于改善毒蕈堿樣癥狀和煙堿樣癥狀對比阿托品具有更好的療效，并對中樞和外周均有較強的抗膽堿作用，具有高度選擇性[11-13]。是理想的治療急性有機磷農藥中毒的藥物。長托寧（鹽酸戊乙奎醚）說明書的使用方法推薦根據輕、中、重中毒程度選用首次劑量分別為1～2 mg、2～4 mg、4～6 mg肌注，達阿托品化后均給予鹽酸戊乙奎醚1～2 mg，每8～12小時1次維持治療，維持量較大。筆者在長期臨床觀察中發現說明書推薦使用劑量較大，容易產生較明顯的副作用。而使用相對小劑量用藥時，能收到相似效果而不引起較大的副作用。

本研究中，按照中毒程度輕、中、重中毒程度選用鹽酸戊乙奎醚首次劑量分別為0.5～1 mg、1～2 mg、2～3 mg肌注，達戊乙奎醚化后再給予戊乙奎醚0.5～1 mg，每8～12小時1次維持治療。小劑量組在首次給藥劑量、給藥次數、給藥總劑量、與對照組比較均有顯著性差異（P＜0.05）。在臨床療效方面，能收到與推薦劑量一樣的效果。小劑量組和對照組總有效率分別是97.5％和97.22％，說明長托寧在治療有機磷農藥中毒方面具有確切的療效，而半劑量組用藥效果并未下降。在戊乙奎醚化時間、癥狀消失時間方面，兩組間相對程度比較無統計學差異。隨著治療時間延長，兩組患者血膽堿酯酶活性逐漸恢復，各程度患者均如此。相同程度患者間、不同時間點比較，血膽堿酯酶活性無明顯差異，說明兩種劑量長托寧均能有效恢復血膽堿酯酶活性。而在不良反應方面，小劑量組口干、躁動及視力模糊不良反應發生率較對照組低，差異有統計學意義。兩組間心動過速、尿潴留和高熱發生率比較，差異無統計學意義。說明小劑量應用長托寧能減輕部分藥物不良反應。

綜上所述，在使用鹽酸戊乙奎醚救治有機磷農藥中毒時，小劑量鹽酸戊乙奎醚療效不變，不良反應減少，值得進一步擴大樣本量進行研究。

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Dose and Efficacy of Penehyclidine Hydrochloride on the Treatment of Acute Organophosphorus Pesticide Poisoning

LUO Wei-jian，LIU Cheng-bin，OU Yu-ling，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（09）：055-058

Objective：To investigate the dose and efficacy of Penehyclidine hydrochloride in the treatment of organophosphorus pesticide poisoning.Method：76 patients with organophosphorus pesticide poisoning were randomly divided into control group and low dose group， both groups were treated with the Penehyclidine hydrochloride and pralidoxime chloride.According to light， middle and severe degree of poisoning， the low dose group was given the first dose of 0.5-1 mg， 1-2 mg，2-3 mg penehyclidine hydrochloride intramuscular injection， 0.5-1 mg in maintenance therapy per 8 to 12 hour after penehyclidine hydrochloride etherification.The control group was given the first dose of 1-2 mg，2-4 mg，4-6 mg Penehyclidine hydrochloride intramuscular injection， 1-2 mg in maintenance therapy per 8 to 12 hour after penehyclidine hydrochloride etherification.The medication， time of Penehyclidine hydrochloride etherification and symptoms disappearance， changes of cholinesterase activity and the occurrence of adverse reactions of two groups were observed.Result：There were no significant difference of the total efficiency of treatment， time of Penehyclidine hydrochloride etherification and symptoms disappearance， changes of cholinesterase activity between twogroups （P＞0.05）. Dosage for the first time， total dosage in low dose group were lower than those in the control group（P＜0.05）. The incidences of adverse reaction such as dry mouth， restlessness and blurred vision in low dose group were lower than those in control group （P＜0.05）.Conclusion：Low dose of Penehyclidine hydrochloride in the treatment of organophosphorus pesticide poisoning unchanged the efficacy， reduce adverse reactions， and it is worth to further study.

Organophosphate poisoning； Penehyclidine hydrochloride； Dose； Efficacy

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.09.018

2014-08-20） （本文編輯：蔡元元）

廣東省醫學科研基金立項（A201840）

①廣東省羅定市人民醫院 廣東 羅定 527200

羅維儉

First-author’s address：Luoding People’s Hospital，Luoding 527200，China