單唾液酸四己糖神經節苷脂聯合依達拉奉治療急性腦梗死的療效觀察

蔡奕秋

海南三亞市人民醫院神經內科 三亞 572000

急性腦梗死（ACI）是臨床常見的神經科疾病，具有發病急、進展快、致殘率高、病死率高、復發率高、并發癥多等特點，嚴重影響人們的身心健康和生命安全，因此關于ACI的治療具有重要的臨床意義［1］。腦神經保護治療是ACI的重要治療手段之一。自“神經保護療法”這一概念被提出以后，許多研究者對ACI神經保護劑的應用進行了大量研究［2］。部分學者認為不同種類的神經保護劑聯合應用比單一用藥能夠起到更為有效的神經保護作用［3］，但到目前為止仍無統一定論。因此探索神經保護劑的聯合用藥方案具有重要的臨床意義。單唾液酸四己糖神經節苷脂（GM-1）和依達拉奉是兩種不同作用機制的神經保護劑，作者在常規治療的基礎上采用GM-1聯合依達拉奉治療ACI，觀察患者神經功能缺損、日常生活能力及血清hs-CRP水平的變化，并與單純采用GM-1治療的患者進行對比，旨在為ACI的神經保護劑聯合用藥方案的制定提供一定的參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012-01—2014-01我院收治的ACI患者94例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組各47例。觀察組男27例，女20例；年齡63～83歲，平均（73.72±10.28）歲；發病時間7～22h，平均（11.33±4.37）h；合并高血壓30例，血脂異常27例，糖尿病22例；腦梗死部位：基底節20例，額葉7例，腦干梗死6例，枕葉5例，頂葉5例，顳葉4例；治療前神經功能缺損評分（NIHSS評分）為（21.46±6.83）分；日常生活活動能力指數（Barthel指數）為（41.43±10.32）分。對照組男26例，女21例；年齡64～84歲，平均（73.92±10.33）歲；發病時間7～23h，平均（13.21±4.54）h；合并高血壓31例，血脂異常26例，糖尿病21例；腦梗死部位：基底節21例，額葉6例，腦干梗死5例，枕葉5例，頂葉5例，顳葉5例；治療前NIHSS評分（20.94±6.93）分；Bar-thel指數（41.73±10.84）分。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準，所有入選患者或其家屬均簽訂知情同意書。

1.2 納入標準［4］（1）診斷符合第4屆全國腦血管病會議制定的關于ACI的診斷標準，并經CT或MRI確診；（2）年齡35～89歲；（3）就診距離發病超過6h，超過溶栓治療時間窗，但未超過24h者；（4）初次發病或既往有腦血管病史但無明顯神經功能缺陷，不影響NIHSS評分者；（5）治療前NIHSS評分≥1分，意識水平評分≤1分；（6）患者或其家屬自愿加入本研究。

1.3 排除標準［5］（1）出血性腦卒中；（2）嚴重心肺肝腎功能不全者；（3）無法進行NIHSS評分者；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）對研究已知藥物成分過敏者；（6）加入本研究前接受其他藥物試驗者；（7）精神疾病等不能配合治療者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法：2組均接受常規治療，根據具體情況給予抗凝、抗血小板聚集、調整血壓、血脂、血糖及對癥、支持治療等。對照組給予神經保護劑單唾液酸四己糖神經節苷脂（GM-1）100mg，加入生理鹽水250mL中靜滴，1次／d，連用14d。觀察組在對照組的基礎上加用依達拉奉注射液30 mg，加入生理鹽水100mL靜滴，30min內滴完，2次／d，連用14d。

1.4.2 觀察指標：記錄2組患者治療前后NIHSS評分和Barthel指數，治療前后進行血常規、肝腎功能檢查觀察不良反應發生情況。分別于治療前后取空腹肘靜脈血3mL，以3000r／min高速離心15min，取上層血清，置于-20℃冰箱中保存待檢。采用全自動生化分析儀，檢測血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。

1.4.3 療效評價：療效評價標準參照參照中華神經科學會制定的神經功能缺損評分標準［6］。痊愈：NIHSS評分較治療前減少＞90%；顯效：NIHSS評分較治療前減少46%～90%；有效：NIHSS評分較治療前減少18%～45%；無效：NIHSS評分較治療前減少或上升17%；惡化：NIHSS評分較治療前上升＞18%；死亡。總有效率＝（痊愈＋顯效＋有效）／總例數×100%

1.4.4 統計學方法：采用SPSS 12.0版統計學軟件進行處理。計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后NIHSS評分比較 治療前2組NIHSS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后NIHSS評分均較治療前明顯改善，觀察組改善情況明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后NIHSS評分比較 （±s）

表1 2組治療前后NIHSS評分比較 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05

組別 n 治療前 治療后觀察組 47 21.46±6.83 14.65±5.22＊對照組 47 20.94±6.93 10.53±4.59＊t 值-1.039 2.346 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.2 2組治療前后Barthel指數比較 治療前2組Barthel指數比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后Barthel指數均較治療前明顯改善，觀察組改善情況明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后Barthel指數比較 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05

?

2.3 2組血清hs-CRP比較 治療前2組血清hs-CRP水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后血清hs-CRP水平均較治療前明顯改善，觀察組的改善情況明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組血清hs-CRP水平比較 （±s，mg／L）

表3 2組血清hs-CRP水平比較 （±s，mg／L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05

?

2.4 2組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯優于對照組，差異具有統計學意義（χ2＝2.846，P＜0.05）。見表4。

表4 2組臨床療效比較 ［n（%）］

2.5 2組不良反應比較 2組均未出現與藥物相關的嚴重不良反應。觀察組2例在輸液過程中出現心悸、頭暈、頭脹，給予減慢輸液速度及降低藥物濃度處理后自行恢復。治療前后血常規和肝腎功檢查無明顯變化。一般而言，年齡＞80歲、腦梗前肝腎功能不全的的高齡患者應慎用依達拉奉。本研究中5例高齡患者均未出現明顯的不良反應。

3 討論

腦缺血對腦組織造成的損傷是一種復雜的的病理生理過程，包括神經細胞能量耗竭、乳酸堆積、神經遞質異常釋放及自由基大量生成等一系列級聯反應［7］。研究發現，神經保護劑能夠通過阻斷級聯反應，減少神經細胞凋亡，促進神經功能的恢復［8］。因此對于不適合溶栓治療的患者，早期給予神經保護劑治療具有重要的臨床意義。

考慮到腦缺血后的級聯反應是一個復雜的過程，因此研發作用于級聯反應過程的多靶點藥物以及探索針對級聯反應過程中不同損害機制進行治療的神經保護劑聯合使用方案是未來神經保護治療領域研究的新方向［9］。

本研究采用單唾液酸四己糖神經節苷脂（GM-1）聯合依達拉奉方案治療急性腦梗死。GM-1是一類含唾液酸的糖神經鞘脂類物質，是唯一可通過血腦屏障嵌入神經細胞膜的外源性神經節苷脂，具有廣泛的神經保護作用［10］。依達拉奉是目前用于治療急性腦梗死治療最為常見的自由基清除劑，具有分子量小、親脂性強及易透過血腦屏障等特點［11］。本研究結果顯示，在改善患者的神經功能缺損、日常生活活動能力及臨床療效方面，聯合用藥方案均優于單純采用GM-1的方案。分析原因可能與兩藥聯用能發揮協同的神經保護作用有關。在缺血再灌注損傷的早期，由于神經細胞能量耗竭，導致離子泵發生功能障礙，細胞內Ca2＋增多，進而激活Ca2＋依賴性蛋白水解酶和磷脂酶，使氧自由基大量生成，從而引起脂質過氧化反應導致細胞膜和線粒體膜損傷；同時細胞內大量的Ca2＋能干擾線粒體的氧化磷酸化過程，從而使三磷酸腺苷（ATP）生成明顯減少，氧自由基大量生成，加重細胞損傷［12］。依達拉奉具有抗脂質過氧化、清除自由基的作用，能夠保護細胞膜的完整性，減輕細胞損傷，有助于GM-1嵌入到缺血神經細胞細胞膜的磷脂雙分子層結構中，從而發揮其神經保護的作用［13］。而當GM-1嵌入神經細胞膜之后，不僅可以直接減少Ca2＋內流，也能通過保護神經細胞膜Na＋-K＋-ATP酶和Ca2＋-mg2＋-ATP酶的活性，防止細胞內Ca2＋超載，保護線粒體結構和功能的完整性，從而減少氧自由基的生成，減輕神經細胞損傷［14］。另外研究發現，炎性反應是導致缺血再灌注損傷時血管內皮損傷及神經細胞損害的重要原因［15］。本研究同時對患者治療前后的血清hs-CRP進行監測，發現聯合用藥組患者的血清hs-CRP改善情況明顯優于單純采用GM-1的患者，說明聯合用藥在減輕炎性反應的效果方面要優于單一用藥。

綜上所述，GM-1聯合依達拉奉能發揮協同的神經保護作用，減輕炎性反應，改善急性腦梗死患者的神經功能和日常生活活動能力，臨床療效顯著，但其協同作用機制尚不完全清楚，有待于進一步深入研究。

［1］Crossley NA，Sena E，Goehler J，et al.Empirical evidence of bias in the design of experimental stroke studies：A metaepidemiologic approach［J］.Stroke，2008，39（3）：929-934.

［2］Kikuchi K，Kawahara K，Tancharoen S，et al.The free radical scavenger edaravone rescues rats from cerebral infarction by attenuating the release of high-mobility group box-1in neuronal cells［J］.J Pharmacol Exp Ther，2009，329（3）：865-874.

［3］魏林節，馮國君，董紅讓，等.丹參注射液與依達拉奉聯合治療急性腦梗死的臨床療效觀察［J］.臨床神經病學雜志，2014，27（1）：58-60.

［4］熊勁，江顯萍.疏血通、神經節苷脂、依達拉奉聯合治療老年急性腦梗死的療效［J］.中國老年學雜志，2013，33（20）：5 109-5 110.

［5］康玲伶，高燕軍.疏血通聯合依達拉奉治療腦梗死并高同型半胱氨酸血癥的療效觀察［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2013，20（2）：146-146.

［6］Sheng R，Zhang LS，Han R，et al.Combined prostaglandin E1 and lithium exert potent neuroprotection in a rat model of cerebral ischemia［J］.Acta Pharmacol Sin，2011，32（3）：303-310.

［7］O＇Collins VE，Macleod MR，Cox SF，et al.Preclinical drug evaluation for combination therapy in acute stroke using systematic review，meta-analysis，and subsequent experimental testing［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2011，31（3）：962-975.

［8］Feng S，Yang Q，Liu M，et al.Edaravone for acute ischaemic stroke［J］.Cochrane Database Syst Rev，2011，12，28（12）：1 203-1 205.

［9］Sharma P，Sinha M，Shukla R，et al.A randomized controlled clinical trial to compare the safety and efficacy of edaravone in acute ischemic stroke［J］.Ann Indian Acad Neurol，2011，14（2）：103-106.

［10］王江雁，張衛寧，張雪靜，等.神經節苷脂GM1對大鼠急性腦損傷后神經細胞凋亡的抑制作用［J］.華西藥學雜志，2014，29（1）：39-41.

［11］劉建軍.依達拉奉對急性腦梗死患者氧自由基的清除效果及神經功能的影響［J］.中國老年學雜志，2013，33（22）：5 577-5 578.

［12］鄭佳，陳旭.依達拉奉對急性腦梗死合并胰島素抵抗患者的療效觀察［J］.中華老年心腦血管病雜志，2013，15（10）：1 015-1 017.

［13］王小紅，魏榮龍，范輝，等.依達拉奉聯合烏司他丁對重癥急性胰腺炎大鼠腦損傷的保護作用［J］.中華肝膽外科雜志，2013，19（7）：544-549.

［14］時新艷，高明.神經節苷脂聯合依達拉奉對急性腦梗死患者神經功能和生活能力的影響［J］.重慶醫學，2013，42（35）：4 324-4 326.

［15］王江敏.神經節苷脂聯合依達拉奉對急性腦梗死患者炎癥反應及預后的影響［J］.中國老年學雜志，2013，33（21）：5 468-5 469.