抗NMDA受體腦炎11例分析

鄧文靜 張運周 李 夢 李佳佳 王昭旖 滕軍放

1）鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052 2）首都醫科大學宣武醫院神經內科 北京 100053

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2013-08—2014-08在鄭州大學第一附屬醫院和首都醫科大學宣武醫院神經重癥監護病房住院的抗NMDA 受體腦炎患者共11例，女9例，男2例；年齡14～39歲，平均23．5歲。所有患者均有不自主運動和精神行為異常，10例以精神行為異常為首發癥狀，8例合并癲癇發作，4例合并低通氣，需呼吸機輔助呼吸。腦脊液細胞正常或輕度升高，糖、氯化物和蛋白均正常，1例腦脊液麻疹病毒抗體陽性。所有患者腦脊液NMDA 受體抗體陽性，1 例患者血清NMDA 受體抗體陰性。腦電圖顯示正常或慢波，頭顱MRI基本正常或在顳葉內側面、丘腦等顯示輕度異常信號。腫瘤篩查中3例合并畸胎瘤，1例發現卵巢囊腫，余未見陽性發現。合并畸胎瘤患者均給予手術切除，所有患者均給予丙種球蛋白或血漿置換等治療。臨床資料見表1。

表1 11例抗NMDA 受體腦炎的臨床資料

1．2 方法 總結11 例抗NMDA 受體腦炎患者的臨床表現、輔助檢查結果，包括血清和腦脊液NMDA 抗體受體、頭顱MRI、腦脊液、腦電圖。觀察患者治療和預后情況。

1．3 結果 4例癥狀明顯減輕至消失，6例好轉，1例未見變化。

2 討論

邊緣葉腦炎是一類炎癥性疾病，主要累及顳葉海馬等邊緣系統結構。邊緣葉腦炎的概念在1968年被Corsellis等［1］首次提出，并被認為是一種與腫瘤相關的疾病。2005年，Vitaliani等［2］首次報道了4位患畸胎瘤的女性患者，其共同表現為癲癇發作、精神障礙、通氣不足。并在患者的血清和腦脊液中發現了不明抗原，主要表達在海馬神經元細胞膜上。2007年，Dalmau等［3］同樣報道了此類患者，并發現了表達在海馬和前額葉神經細胞的抗體為抗NMDA 受體抗體，首次命名了抗NMDA 受體腦炎。

本研究11例患者中女9 例（82%），年齡14～39 歲，平均23．5歲。腫瘤篩查中3 例合并畸胎瘤，1 例發現卵巢囊腫，余未見陽性發現。此結果與Titulaer MJ［4］報道一致。Titulaer MJ研究發現抗NMDA 受體腦炎以12～45歲的女性為主。該病準確發病率不詳，英國有關腦炎的多中心調查結果發現在免疫相關腦炎中，抗NMDA 受體腦炎占第2位，占所有腦炎患者的4%，可見該病長期被誤診。

所有患者均表現不自主運動和精神行為異常，10例患者以精神行為異常為首發癥狀。因其突出的精神行為異常，約77%的病例首先就診于精神心理科，很多病例被誤診為新發的精神分裂癥或雙相型情感障礙，本研究中3例患者首先就診于精神科。8例合并有癲癇發作，表現為全面發作和復雜部分性發作。因有精神行為異常和癲癇發作，也容易被誤診為病毒性腦炎。研究表明［5］，兒童患者最常見和最初的癥狀是行為異常和癲癇發作，成年患者中，最常見的癥狀為精神行為異常。成年男性患者多以部分性癲癇發作起病，平均12 d后出現精神或認知方面的癥狀，女性患者很少以癲癇發作作為首發癥狀，其癲癇發作類型多為全面性發作且很快出現行為和精神方面的癥狀。患者的不自主運動以口面舌不自主運動為主，可見四肢震顫強直等肌張力障礙，可呈蠟狀僵直或怪誕動作，可見眼球異常運動。合并口面舌不自主運動可見唾液分泌增多等自主神經功能紊亂表現。患者可能同時出現復雜部分性癲癇發作和運動障礙，可依據發作持續時間、發作時是否在睡眠中和腦電圖進行鑒別。4例患者合并低通氣，需呼吸機輔助呼吸。典型的抗NMDA 受體腦炎臨床表現分5期，前驅期：類似流感樣癥狀。精神病期：包括行為和性格改變、偏執、幻覺、煩躁、攻擊傾向以及自傷行為。此期可出現癲癇發作。無反應期：反應減弱或反常、意識障礙、睡眠障礙等癥狀，可出現中樞性肺通氣不足，一些病人經常保持緘默且蠟狀僵直，或者不能活動。不隨意運動期：最常見為口面舌不自主運動。逐漸恢復期：大多數患者逐漸康復，少數遺留嚴重殘疾或死亡。

本研究中患者腦脊液細胞正常或輕度升高，糖、氯化物和蛋白均正常，1例腦脊液麻疹病毒陽性。所有患者腦脊液NMDA 受體抗體陽性，1例血清NMDA 受體抗體陰性。腦電圖顯示正常或慢波，頭顱MRI基本正常或在顳葉內側面、丘腦等顯示輕度異常信號。其他研究也發現本病頭顱MRI常無特異發現，約1／3患者可在小腦、大腦皮質、海馬、島葉、腦干等區域見輕微強化。接近30%患者腦電圖顯示一種特殊形式：“異常δ刷”，類似于早產兒腦電可見的beta-delta復合波［6］。血清和腦脊液抗體檢測對診斷有重要意義，本研究中11例患者腦脊液抗NMDA 受體抗體均為陽性。伴有腫瘤的患者其抗體滴度通常較高，且隨著病情的恢復，其抗體滴度有下降。有報道稱15%的患者血清抗體檢測陰性。

本研究中合并畸胎瘤患者均給予手術切除，所有患者均給予丙種球蛋白或血漿置換等治療。4例癥狀明顯減輕至消失，6例癥狀好轉，1例癥狀未見變化。在免疫治療中，目前一線治療包括丙種球蛋白沖擊治療，糖皮質激素應用和血漿置換療法。二線治療包括免疫抑制劑環磷酰胺和（或）妥昔單抗。當一線免疫治療失敗后，二線免疫治療往往有效。Titulaer MJ等［4］報道，部分患者需要長達18個月才得到恢復；復發率12%，復發更多見于未檢測出伴有腫瘤的患者，在24個月中病死率為7%。晚發型抗NMDA 受體腦炎（＞45歲）患者多為男性，腫瘤發病頻率較低，往往延誤診斷及治療，臨床預后更差。有研究通過多因素分析顯示［7］，低年齡、早期治療、不需重癥監護治療及更長的隨訪期與更好的臨床預后相關。

總之，抗NMDA 受體腦炎的診斷與治療需要不同專業的臨床醫生包括精神病學、神經病學、腫瘤學、神經腫瘤學、免疫學、康復醫學以及重癥監護醫護人員等多學科綜合醫療小組的共同合作，從而使疾病緩解最佳化。

［1］Corsellis JA，Goldberg GJ，Norton AR．Brain，”Limbic encepha-litis”and its association with carcinoma［J］．1968，91（3）：481-96．

［2］Vitaliani R，Mason W，Ances B，et al．Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma［J］．Ann Neurol，2005，58（4）：594-604．

［3］Dalmau J，Bataller L．Limbic encephalitis：the new cell membrane antigens and a proposal of clinical-immunological classification with therapeutic implications［J］．Neurologia，2007，22（8）：526-537．

［4］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I，et al．Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational cohort study［J］．Lancet Neurol，2013，12（2）：157-165．

［5］ViaccozA，DesestretV，DucrayF，etal．Clinical specificities of adult male patients with NMDA receptor antibodies encephalitis［J］．Neurology，2014，182（7）：556-563．

［6］Schmitt SE，Pargeon K，Frechette ES，et al．Extreme delta brush：a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis［J］．Neurology，2012，79（11）：1 094-1 100．

［7］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I．Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis［J］．Neurology，2013，81（12）：1 058-1 063．