MRI在阿爾茨海默氏病中的應用研究進展

靳聰，林嵐，付振榮,周著黃,高宏建,吳水才

（北京工業大學生命科學與生物工程學院，北京 100124）

MRI在阿爾茨海默氏病中的應用研究進展

靳聰，林嵐*，付振榮,周著黃,高宏建,吳水才

（北京工業大學生命科學與生物工程學院，北京 100124）

阿爾茨海默氏病（AD）作為一種神經退行性疾病，已成為老人健康的一種主要威脅。當前醫學界的一個迫切任務是研究AD的發生、發展過程以及指導治療。磁共振成像（MRI）目前已被廣泛用于AD的研究中，它可以檢測與疾病相關的功能和解剖結構的微小變化。MRI作為AD研究的一種重要影像學標記，本文就其在AD早期診斷的研究發展及可能的未來方向進行綜述。

磁共振；阿爾茨海默氏病

一 引言

阿爾茨海默氏病（Alzheimer’s disease，AD），又稱老年癡呆癥，是一種最為常見的癡呆癥。它是一種與衰老相關，以認知功能下降為特征的漸進性腦退行性疾病或綜合癥。病人整個大腦出現彌散性萎縮并伴隨著明顯的病理組織學改變——異常β-amyloid (Aβ)淀粉樣蛋白沉積[1]和神經原纖維纏結(neurofibrillary tangle, NFT)。最先受影響的部位是與短程記憶有關的海馬結構, 其次是與長程記憶、語言、思維相關的皮層聯合區,扣帶回前部等。隨著病情的發展，它將逐漸剝奪患者的記憶，并最終導致死亡。到目前為止，還沒有已知的治療方式可以減緩這種疾病的進展。75到84歲的老年人患病率約為20%，而大于85歲的老年人中AD患者則接近50%。根據2010年世界阿爾茨海默氏病報告，全球共有0.36億的癡呆病人，而且在未來20年里，AD的患者人數將會翻倍。2010年《柳葉刀神經病學》[2]雜志對AD的定義進行了新修訂。AD 并不再局限是一種癡呆癥，而是包括了輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)在內的該疾病不同階段的臨床變化過程。

在過去的數十年間，影像學技術得到了突飛猛進的發展。現在，不同的神經影像學技術方法被廣泛的應用在AD的早期預測、診斷與治療方案[3,4]之中。在美國，阿爾茨海默氏病的神經影像學研究(the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)從2004年開始，通過5年中對800多名受試者認知功能,大腦結構和代謝以及腦脊液、血液和尿液中的生物化學等變化進行的定期觀察，研究人員試圖發現人腦從正常老化，到MCI，最終到達AD過程中的病理演變過程與特征。在澳大利亞，澳大利亞成像、生物標志物和生活方式研究（Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle, AIBL)通過長時間的研究1100名60歲以上的受試者來確定哪些生物標志物、認知特點以及健康和生活方式等因素決定了AD的后續發展。加拿大等多個國家[5]也在進行著相似的研究。而在這些神經影像學對AD的研究之中，MRI起著極為重要的作用。

本文的主要目的是要討論MRI在AD中的研究現狀，及其未來的潛在臨床應用。

二 MRI在AD早期診斷中的應用

目前，已經有大量的研究關注于AD的早期診斷，AD的神經影像標志物是非常關鍵的一個研究點。下文將詳細介紹幾種MRI圖像的標記物。

（一）結構MRI

AD是一種漸進性腦退行性疾病或綜合癥，最早的癥狀表現為記憶障礙。顳葉中的結構由于其在長期記憶的形成中的關鍵作用，一直在AD的研究中被受關注。顳葉的結構中，海馬萎縮是AD退化最早的結構，也是研究AD的最好的結構標志物。目前，AD和MCI患者中海馬體積的異常是研究界公認的AD早期診斷和疾病狀態的重要指標。Kim等人的研究[6]發現，AD患者雙邊海馬體積均出現減少。而Cavedo等人的研究[7]也證實了海馬體積的萎縮可以作為區分AD患者組和健康組的標志。更有學者針對AD患者海馬體積的形態學改變進行了相關研究[8]，并發現相較于正常人，AD患者海馬CA1和下托子區出現了顯著性萎縮。Leung等人的研究[9]發現MCI患者若出現海馬體積加速萎縮，將意味著該患者的病情即將進展為AD。海馬體積作為標志物已被應用到AD的相關研究中超過20年之久，但直到2011年，歐洲AD神經影像研究院正式出臺手繪海馬體積的標準[10]，此協議有助于實現海馬容量自動化分析。通過對海馬體積進行磁共振成像，我們可以判斷出海馬體積是否正常，進而對AD的早期診斷提供幫助。

AD早期階段，位于海馬腹側的內嗅皮層就會出現神經元丟失和神經元纏結，這種病理變化隨著病情的加重逐漸擴展至海馬及其周圍結構，因此內嗅皮層與海馬具有豐富的纖維聯系。同時，內嗅皮層厚度與認知功能和病情發展顯著相關，Velayudhan等人的研究[11]表明，AD患者內嗅皮層厚度明顯少于MCI患者和正常人，患者病情隨著內嗅皮層厚度的減少而變得嚴重，在隨后的一年中認知能力也會隨之嚴重下降。因此內嗅皮層厚度的異常，亦可作為AD敏感性的預測指標。

作為疾病進展的一個縱向標記，全腦體積分析也被應用到AD的研究之中。Sluimer[12]等人通過實驗測得參與者全腦體積及全腦萎縮率。實驗發現，全腦萎縮率與認知下降密切相關。表現為全腦體積參數AD患者組最小，MCI患者組、潛在患者組、和正常人組沒有明顯區別。全腦萎縮率參數AD患者組高于MCI患者組，MCI患者組高于潛在患者組和正常人組。此外該實驗還發現無癡呆癥狀的正常人若出現較高的全腦萎縮率，那么該人很有可能進展為癡呆患者。Shaffer等人[13]用independent component analysis (ICA)方法分析了來自ADNI的MCI患者的全腦結構MRI，研究發現由MCI轉換成AD的患者相對非轉換者而言，在雙邊內側顳葉、后外側顳葉和前額葉出現萎縮。自動化算法如基于體素的形態學測量(voxel based morphometry，VBM)[14]能夠顯示腦組織形態學上的改變，為AD的早期診斷、預后評估提供重要信息。

（二）DTI

在AD的早期研究中，灰質是受病情影響的主要結構，而近年來對白質的研究發現，白質亦受到影響[15]。最近，ANDI已將擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)正式列為識別AD的敏感標志物。DTI是一種有效測量各向異性組織中水分子在不同方向上擴散程度的方法，可無創性的反映活體組織微觀特征，發現白質異常，它可以從髓鞘或軸突完整性的受損程度和白質各向異性的降低程度兩個方面反映AD白質結構病理狀態的影像改變，顯示白質纖維束的緊密程度。因此DTI實現了標準MRI技術無法實現的功能。在過去的十年中，這種探究白質微體系結構和完整性的領先技術被廣泛的應用到AD和MCI的研究中[16,17]。其中值得關注的幾個重要參數有FA（部分各向異性）值，MD（平均擴散）值，RD(徑向擴散)值，A×D（軸向擴散）值。最新的一些研究如Nir[18]和Zhang[19]等人的研究表明DTI參數可能有助于AD的診斷。FA是研究、應用最為廣泛的DTI參數，直接反映沿軸突水分子擴散的受阻情況，FA值隨白質纖維束受損程度的增加而降低，是反映纖維完整性的標志物[20]。研究發現[21]，AD患者的穹窿、扣帶和下縱束的FA值降低。亦有研究[22]表明FA值可以預測患者病情轉變從而輔助進行早期臨床干預。MD是反映水分子在各個方向上的平均擴散率，若MD值增加，則表明白質受損。Kantarci等人的研究[21]證實AD患者的內側顳葉、顳葉和頂葉均出現MD值升高現象。A×D是反映平行于軸突纖維的擴散率，RD反映垂直擴散率。據研究[18]顯示，這些擴散率(MD, RD, A×D)的測量能夠發現不同程度MCI患者之間的細微差距，而這一點是測量FA值所無法實現的。所以，DTI不僅能夠為AD的發現提供更多的生物標記物，而且能夠從時間及空間的層面反映出AD患者白質纖維病變的發展，因此，DTI的參數可作為影像標記物在未來應用于診斷。

（三）fMRI

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)，是一種可無創性研究神經活動的方法。近年來的一些研究成果已經能夠利用fMRI在認知障礙發生之前檢測到大腦的功能性異常。患者的認知能力可以利用基于某種特殊任務的fMRI檢測，這一點與大腦功能的完整性密切相關。事實上，通過基于任務的血氧合水平依賴fMRI(blood oxygenation level dependent fMRI,BOLD -fMRI)信號，一些研究[23]已經成功的預測了MCI向AD的轉換過程。Raichle等[24]提出人腦靜息態下存在默認網絡(default model network, DMN)。DMN的功能活動與情景記憶和認知等過程相關。與基于認知任務的fMRI相比,靜息態下的fMRI由于不需要被試執行特定的任務，可操作性好，所以更適于認知受損的病人。而Li等人進行的關于aMCI患者DMN的研究[26]中發現，MD-aMCI(multiple domainamnestic mild cognitive impairment)患者較正常人的靜息態自發性低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)在后扣帶回、楔前葉區域出現降低，而在前扣帶回、海馬旁回和海馬區域出現升高現象，Jin等人的研究[27]也得到了近似的結果，證實了AD患者的DMN的神經活動出現異常。

（四）大腦連接組分析

腦連接組可以生動地再現大腦內多個神經元、神經元集群及腦區相互連接構成的龐雜的大腦網絡間的作用模式，改變長久以來學術界研究大腦的方式。由把大腦當作是離散的解剖單元進行研究轉變為由彼此縱橫交錯連接的復雜網絡統一整體進行研究，為AD的研究提供了全新的視角[28]。

Lo等人發現[29]AD患者的白質網絡具有小世界特征。相對于健康人，其特征路徑長度增加，全局效率下降。舒妮等人[30]發現MCI患者網絡的拓撲特征和認知功能間存在顯著相關。柏峰等人[31]的研究表明，MCI患者的腦網絡呈現出網絡強度降低、全局效率下降、最短路徑增加等一些特征。Prescot等人[32]發現 AD患者腦網絡拓撲結構的改變和大腦內β淀粉樣蛋白的增加高度相關，并且這種相關早在在AD的臨床前階段就出現了。賀永等人[33]基于AD患者的皮層厚度信息構建的網絡顯示AD患者左右腦頂葉區域之間的皮層厚度相關性顯著減弱，而顳葉外側、扣帶回以及額葉內側區域之間的皮層厚度相關性卻顯著增強。

三 總結與展望

MRI對AD的研究也在不斷的發展與演變之中。新型的7TMRI系統開始被運用在AD的研究之中[34]。海馬是檢測AD疾病和監測AD病情發展的重要區域。研究表明，海馬子域分析，較原有的海馬體積測量方法，具有更高的敏感性。利用7TMRI能顯示更細微的解剖細節這一特征，針對海馬子域分析，研究人員做了相關實驗。如Wisse等[35]將海馬區分割為ERC, SUB, CA1, CA2, CA3和CA4等海馬子域。在海馬子域CA1區，Kerchner等[36]發現了神經纖維萎縮，因其發生在AD早期，故可認為CA1區可作為AD早期診斷的標志物。隨著7TMRI在AD中的不斷應用，它可為AD的研究帶來了相當可觀的發展與進步。如研究人員利用7TMRI發現了細微的大腦皮層組織變化[37]等,這樣的研究結果是3TMRI無法實現的。同時，高場強的磁共振顯微成像也被用于在AD動物模型的研究之中[38]，用于臨床前試驗藥物作用的有效性檢測。

在MRI研究AD方面，仍需不斷的研究和創新。在AD的早期診斷和預后評估中，除了磁共振結構與功能圖像外，CSF Aβ42、t-tau、p-tau181p、FDG-PET、C-PiB-PET等多種影像模式與生物標志物都有著各自的作用。在當前，僅僅采用一種影像模式或生物標志物都是不足夠的。綜上所述，關于對AD的早期診斷、預后評估目前還處在探索階段，還有更多的工作需要繼續，這項工作可能需要MRI與其它一系列的生物標志物和影像模式的互補融合來完成診斷，幫助患者擺脫AD的困擾。

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Research Advances of magnetic resonance imaging in Alzheimer’s disease

JIN Cong , LIN Lan*, FU Zhen-rong, ZHOU Zhu-huang, GAO Hong-jian, WU Shui-cai
(College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing, 100124, China)

Neuropathological research consistently revealed the brain to undergo degenerative changes in Alzheimer’s disease (AD) and it has become one of the main diseases that threats the healthy of the elderly people. There is an urgent need to study the development of AD and improve its treatment. Magnetic Resonance Imaging (MRI) are now widely used in the studies of AD and it provides the potential for detect the functional and anatomical change related to disease. This review illustrates current research and possible future directions of MRI as an important biomarker for the early diagnosis and prognosis of AD.

MRI; Alzheimer’s disease

林嵐：北京工業大學生物醫學工程系，副教授。2006年于美國亞利桑那州立大學獲得生物工程博士學位。2006年-2011年在美國亞利桑那州立大學和亞利桑那大學從事神經影像學方面的研究工作。運用現代神經圖像處理與分析方法對健康人大腦的認知儲備及阿茲海默癥的發生、發展過程進行研究。共發表論文60余篇，其中12篇文章被SCI/EI檢索收錄。現系【美】神經科學學會會員、【美】亞利桑那老年癡呆研究中心會員及【美】Mcknight大腦研究學會會員。多年來還作為課題負責人和主要參與者參與完成了一項北京市自然科學基金，兩項亞利桑那州基金,多項NIA(美國國家老年研究院基金)項目和NIH(美國國家衛生研究院基金)項目。

北京市自然科學基金（7143171）資助。

*通訊作者： 林嵐，副教授。