靜脈聯合洛鉑腹腔恒溫循環熱灌注化療對晚期卵巢癌的療效研究

張 晶胡澤成陳忠東

靜脈聯合洛鉑腹腔恒溫循環熱灌注化療對晚期卵巢癌的療效研究

張 晶①胡澤成①陳忠東①

目的：評價晚期卵巢癌術后靜脈聯合洛鉑腹腔恒溫循環熱灌注化療的療效及不良反應。方法：將2007年7月-2009年7月本科收治的晚期上皮性卵巢癌行細胞減滅或根治術的患者46例，隨機單盲分成洛鉑組（紫杉醇靜脈聯合洛鉑腹腔恒溫循環熱灌注化療）與順鉑組（紫杉醇靜脈聯合順鉑腹腔恒溫循環熱灌注化療），每組各23例患者，分析兩組患者的生存情況及毒副反應。結果：兩組46例患者都完成全部6個周期的治療，洛鉑組患者術后3年生存率69.5％，5年生存率為52.1％，與順鉑組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。雖然洛鉑組不良反應較順鉑組差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組患者均可耐受。結論：術后靜脈聯合腹腔恒溫熱循環灌注化療是晚期卵巢癌行減滅術后的有效輔助化療，使用洛鉑代替順鉑治療具有同樣的療效，且不良反應較輕、患者耐受性更好，兩種方法均可使晚期卵巢癌患者獲得較理想的生存率。

卵巢癌； 腹腔恒溫循環熱灌注化療； 洛鉑； 療效； 不良反應

卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，確診時多已到中晚期，且大概70％的患者會復發，成為婦科死亡率最高的惡性腫瘤，其5年生存率一直徘徊在30％左右[1]。中晚期卵巢癌的規范化治療有完全的細胞減滅術和紫杉醇聯合鉑類的靜脈化療，雖然初始治療的有效率較高，但許多患者很快會復發并死于腹腔種植擴散。鑒于卵巢癌對化療敏感且其播散病灶和轉移灶局限于盆腹腔，因此術后的腹腔熱灌注化療（Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IPHC）成為卵巢癌理想的治療途徑。Mulier等[2]選擇Ⅲ期或復發性卵巢癌行細胞減滅術后的患者，行腹腔熱灌注化療后有明顯的生存獲益，但對I～II期的患者來說獲益不明顯。而精確控制下的腹腔恒溫熱循環灌注化療（Continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy，CHPPC）設備的出現使卵巢癌腹腔灌注化療的安全性和有效性得到進一步的提高。研究已經發現紫杉醇聯合順鉑的方案經腹腔灌注給藥對卵巢癌具有較好的療效和較低的毒副作用，而洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤新藥，目前在全國范圍內使用量尚不夠廣泛，其對治療卵巢癌的療效和副作用認識尚有不足[3]。目前尚未見國內對該兩種方案聯合在卵巢癌應用中的效果進行評價，故本研究收集了本院婦產科2007年7月-2009年7月開展了靜脈全身化療（紫杉醇）聯合腹腔恒溫循環熱灌注化療（順鉑或洛鉑）治療的卵巢癌患者46例，隨訪5年。

1 資料與方法

1.1 一般資料 卵巢癌全部患者均為2007年7月-2009年7月在南華大學附屬第一醫院婦產科住院患者，符合入組條件的共有46例。入組標準：經減滅術或根治術后病理證實為晚期卵巢上皮性癌（FiGO 2013版分期Ⅱ期及以上），其病理組織類型均為上皮性卵巢癌，腹腔內無粘連及全腹放療史，腹腔病灶橫徑介于1～2 cm之間，臨床分期為Ⅱ期及以上，年齡35～70歲，平均（50.7±9.5）歲；一般狀況評分KPS評分＞60分；預計生存期＞6個月，血常規、肝腎功能、心電圖均無特殊異常且具有可比性。臨床病理分期按FiGO2013年版的分期標準，其中Ⅱ期14例，Ⅲ期24例，Ⅳ期8例。將患者隨機單盲分為順鉑組與洛鉑組，其中順鉑組23例，年齡51～68歲，平均（51.2±9.2）歲，Ⅱ期7例，Ⅲ期11例，Ⅳ期5例；洛鉑組23例，年齡36～70歲，平均（50.3±9.3）歲，Ⅱ期7例，Ⅲ期13例，Ⅳ期3例。術后兩組病例全部完成6個療程的靜脈聯合恒溫熱循環灌注化療，兩組患者在年齡和疾病分期等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 順鉑組與洛鉑組病例均在行卵巢癌減滅術或根治術后第1天，常規行1次腹腔恒溫熱循環灌注化療，之后待患者一般情況穩定、傷口愈合良好后，2～3周內開始靜脈聯合恒溫循環熱灌注化療，每3周重復應用該方案。

化療方案為：第1天以135～175 mg/m2靜脈使用紫杉醇，第2天給予腹腔恒溫循環熱灌注化療。紫杉醇用藥前常規應用抗過敏藥物，靜脈化療前12 h及3 h分別口服強的松片，化療前30 min肌注異丙嗪和地塞米松。

熱灌注化療機為TRL型熱化療灌注機（YZB/黑0011-2004，哈爾濱宇航科技開發有限公司）。順鉑（齊魯制藥有限公司）使用30 mg/m2；而洛鉑（海南長安國際制藥有限公司生產）組使用70 mg/m2，洛鉑組灌注用水用生理鹽水或5％葡萄糖都是安全和穩定的[4]。筆者采用的是生理鹽水，配成3000～4000 mL，流速為150～220 mL/min，腹腔內的溫度穩定在42～43 ℃左右，維持循環60～90 min，治療結束后在腹腔內保留不少于1500 mL的化療液。順鉑從使用的前1天開始給予患者3 d的水化處理，灌注結束后常規給予20 mg速尿靜推。

化療前后均常規檢查血常規及生化指標，記錄化療后不良反應的程度。完成6個周期的治療后，前2年內每3個月復查1次，以后3年內每6個月復查1 次，監測血清腫瘤標記物CA125，定期復查胸腹部CT檢查，以監測局部復發腹腔轉移及其他遠處轉移情況，并記錄1、3、5年的生存情況，不良反應按WHO統一標準評價。

1.3 統計學處理 使用SPSS 13.0統計軟件包進行統計，計量資料采用（±s）表示，組間不良反應的強度分級比較用秩和檢驗（Mann-Whitney u檢驗），生存率比較用Kplan-Meier作圖法，采用Log-rank法檢驗兩組生存率的差異，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者生存率比較 本組隨訪5年，順鉑組和洛鉑組的隨訪率分別為86％和91％。順鉑組和洛鉑組中位生存時間均數分別為44.5個月和46.7個月，生存時間均數的95％可信區間分別為（36，53）和（39，54），生存曲線圖見圖1。順鉑組患者1、3、5年生存率分別為82.6％、65.2％、47.8％，洛鉑組為86.9％、69.5％、52.1％。兩組患者術后1、3、5年生存率與順鉑組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖1 兩種治療方案的生存曲線注：順鉑組為采用紫杉醇靜脈化療聯合順鉑腹腔恒溫灌注化療，用虛線標示；洛鉑組為采用紫杉醇靜脈化療聯合洛鉑腹腔恒溫灌注化療，用實線標示；+為刪失標記，即未觀察到患者死亡的標識

2.2 不良反應發生情況 不良反應均按WHO不良反應分級標準來統計，共分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ五個等級。兩組患者的不良反應均主要為骨髓抑制及惡心嘔吐的胃腸道反應。順鉑組血小板下降率為13.0％，而洛鉑組為39.1％，兩組患者血小板下降程度有差別（P=0.043），洛鉑組導致血小板下降程度較嚴重。順鉑組惡心嘔吐發生率60％，洛鉑組則為34％，順鉑組惡心嘔吐發生的強度明顯大于洛鉑組（P=0.034）。順鉑組尿素氮升高率為8.6％，洛鉑組為4.3％，兩組無明顯差異。兩方案的白細胞下降、血紅蛋白下降、谷丙轉氨酶、周圍神經癥狀及脫發情況差異不明顯（P＞0.05），見表1。

表1 聯合靜脈化療的順鉑組和洛鉑組不良反應比較 例

3 討論

卵巢癌擴散方式主要是癌灶直接蔓延或廣泛種植到臟層或壁層腹膜表面，較少侵入深層組織，癌性腹水常見。Dharmadhikari等[5]對6例腹腔轉移癌患者的研究顯示，細胞減滅術和腹腔熱灌注化療對于部分腹腔轉移癌有較好的總生存期（OS），尤其是具有較低腹膜腫瘤指數（peritoneal cancer index）的患者可以獲得更佳的無病生存期（PFS）。紫杉醇+鉑類的方案目前證實對卵巢癌具有較敏感和理想的效果。筆者的研究采用紫杉醇靜脈化療聯合洛鉑或順鉑恒溫循環熱灌注化療，在保持經典方案的基礎上，用洛鉑代替了順鉑，加上恒溫熱灌注化療的優勢，治療效果了令人鼓舞。

洛鉑（Lobaplatin，LBP）是德國ASTA公司創新原研的第三代鉑類抗癌藥物，其水溶性好、抗瘤活性強，劉秀峰等[6]報道其與順鉑的抗癌活性相似，且與順鉑無交叉耐藥性。多項研究發現洛鉑抗癌作用強，細胞毒性作用顯著，能誘導多個腫瘤細胞系凋亡及細胞周期阻滯[7-8]。Kim等[9]對19例臨床分期為Ⅰc～Ⅲc的卵巢癌患者，以紫杉醇行熱灌注化療，結果顯示熱灌注化療組與傳統治療的對照組24例患者8年無瘤生存率分別為63.16％和29.17％，8年總生存率分別為84.21％和25.00％，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），認為灌注化療可明顯提高卵巢癌患者生存率。本研究以鉑類藥物行灌注顯示，洛鉑組方案生存率與順鉑組比較差異無統計學意義（P＞0.05），但有高于順鉑組的趨勢，顯示洛鉑對卵巢癌患者的病灶抑制作用可能更強。隨訪5年后，多數患者未再繼續隨訪，后期刪失患者較多，但這也較好地提示了靜脈聯合洛鉑腹腔恒溫熱灌注化療能提高行減滅術后卵巢癌的遠期療效。

本研究所有的患者化療過程中未出現嚴重的毒副作用，在循環熱灌注治療時部分患者出汗較多、心率稍增快或腹部中度脹痛感，給予適當的液體補充，頭部敷冷毛巾可減輕其不適感，一般不需特殊處理，經心理安撫后，均能順利完成灌注治療，未出現腹膜炎、腸穿孔、燙傷、臟器損傷和感染等需要處理的并發癥。化療后較常見且需醫療干預的主要是骨髓抑制和惡心嘔吐的胃腸道反應。由于聯合紫杉醇靜脈用藥，兩組均有較多的患者出現白細胞下降，但較嚴重Ⅲ+Ⅳ級白細胞下降比率并不高，兩組減少程度差異亦無統計學意義（P＞0.05）。而洛鉑組血小板下降程度較嚴重，達到了39.1％，但均在臨床相對安全的范圍以內，未出現需要輸血小板或搶救性治療的程度。本研究患者惡心嘔吐較常見，多因為聯合了靜脈化療以及灌注的藥物直接與胃腸道接觸有關。順鉑組惡心嘔吐發生率明顯高于洛鉑組，發生的強度也明顯大于洛鉑組兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），但通過藥物干預后，患者多能耐受。因為術前的水化，以及較多的補液和灌注化療后速尿的常規使用，兩組患者腎毒性在本研究中不明顯，尿素氮升高率均輕微且未超過10％，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。兩方案的白細胞下降、肝功能損害、周圍神經癥狀及脫發等情況均不嚴重且差異無統計學意義（P＞0.05）。故由此可以認為紫杉醇靜脈化療聯合順鉑或洛鉑性腹腔恒溫熱灌注化療的毒副作用較低且可控，安全性較高。

灌注化療使腹腔內游離癌細胞和殘存癌灶浸泡在高濃度藥物中，藥物經門靜脈吸收入肝，可殺滅肝內的微小轉移灶及門靜脈中的腫瘤細胞，熱灌注治療還能激發機體免疫（即熱免疫），還可以增強NK細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞的活性。腹腔熱療聯合灌注化療治療有良好的協同作用，鉑類藥物隨溫度升高，其細胞毒性明顯增強。許多研究發現，對于胸腔或腹腔內的惡性積液及腫瘤組織，進行局部的灌注用藥，是一種簡便、直接、高效殺滅腫瘤細胞的方法[10-11]。國內的趙容順等[12]對59例胃腸癌手術患者采用了術后的腹腔灌注化療，觀察生存率及復發率，療效令人滿意。筆者的研究中灌注液維持了較穩定的有效溫度，比一次性灌注加熱的化療藥液效果更穩定可靠，防止普通灌注化療藥物灌入腹腔后迅速降溫以及受熱不均勻的情況出現，同時持續循環灌注可通過機械沖洗作用沖出脫落的腫瘤組織并減少殘留癌灶再種植的機會。Safra等[13]以27例復發性卵巢癌患者作為試驗組行細胞減滅術加腹腔熱灌注化療，對照組84例患者進行輔助化療，試驗組患者的PFS明顯高于僅行化療的對照組，5年生存率明顯高于僅行化療組，而BRCA基因突變的患者似乎獲益更大。Tentes等[14]研究減滅術聯合灌注化療對卵巢癌的作用也證實了該方法的可耐受性和可行性，而且可以降低化療毒副反應，減少局部復發轉移。

本研究中后期的腹腔灌注均采用B超引導下穿刺留置導管，隨著治療次數的增加，腹腔粘連有加重趨勢，需小心操作，這些粘連對于循環灌注的通暢性有一定的影響，但由于術后第1天的早期灌注對腹腔的沖刷和清洗作用及術中防粘連藥物的適當使用，使多數患者的粘連均未對后期的灌注產生較大的影響，若有堵管現象出現，稍加調整管子位置或沖一下多可解決，醫生后期的置管位置選擇和調整水平也很關鍵。

靜脈聯合腹腔熱灌注化療是一種新興的治療卵巢癌的方法，Cascales-Campos等[15]對66例患者的研究發現，大于75歲的患者在細胞減滅術后行腹腔熱灌注化療代價大，而無病生存期和總生存期卻明顯少于的年輕患者，因此這個年齡階段的患者因避免此方案。筆者的研究發現用紫杉醇靜脈化療+洛鉑腹腔恒溫循環熱灌注化療具有可行性，且可獲得較好的1、3、5年生存率。使用洛鉑有較好的效果和耐受性，恒溫循環灌注化療期間，患者均無嚴重并發癥，腹腔置導管簡單易行，具有可重復性，患者依從性好，該治療方法值得在臨床推廣使用。但該治療仍需要多學科團隊的參與，并選擇適當年齡段和分期的患者，目前歐洲幾項大規模的三期研究也正在進行中。

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The Curative Effect Study of Continous Hyperthermic Peritoneal Perfusion Chemotherapy with Lobaplatin Combined with Intravenous Chemotherapy in the Treatment of Advanced Ovary Cancer/

ZHANG J ing，HU Ze-cheng，CHEN Zhong-dong.//Medical Innovation of China，2015，12（11）：001-004

Objective：To explore curative effect and side effects of the patients with ovarian epithelial cell carcinoma after surgery administered by continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy （CHPPC） with lobaplatin in combination with intravenous chemotherapy（IC）.Method：46 cases of advanced ovarian carcinoma patients after cytoreductive or radical surgery were selected from July 2007 to July 2009，and were divided into cisplatin group and the Lobaplatin group，23 cases in each group，all of them were treated IC+CHPPC， curative effect and side effects were observed.Result：The 46 patients of two groups finished all six cycles chemotherapy.In Lobaplatin group three-year and five-year survival rates respectively was 69.5％，52.1％，the differences were not statistically significant（P＞0.05）.Although we find the two groups had statistically significant in some aspects（P＜0.05）， all the patients could stand them.Conclusion：Continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy with Lobaplatin in combination with intravenous chemotherapy are safe and feasible treatment modality for patients with advanced ovary carcinoma.Patients in lobaplatin group have better compliance than cisplatin， but the two medicines both have acceptable complications rates，all have marked improvements in survival.

Ovarian carcinoma； Continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy； Lobaplatin；Curative effect； Side effects

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.11.001

2014-11-20） （本文編輯：周亞杰）

①南華大學附屬第一醫院 湖南 衡陽 421001

張晶

First-author’s address：The First Affiliated Hospital South China University，Hengyang 421001，China