神經(jīng)妥樂平聯(lián)合羥考酮控釋片治療癌性神經(jīng)病理性疼痛的療效觀察

成憲江 劉維帥 王昆

·臨床研究與應(yīng)用·

神經(jīng)妥樂平聯(lián)合羥考酮控釋片治療癌性神經(jīng)病理性疼痛的療效觀察

成憲江 劉維帥 王昆

目的：探討神經(jīng)妥樂平（NTP）聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片（OST）治療癌性神經(jīng)病理性疼痛（NCP）的臨床療效。方法：將2012年8月至2013年8月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院疼痛治療科接受藥物治療且VAS評分＞4分的102例NCP患者隨機(jī)分成安慰劑聯(lián)合OST治療組（A組）和NTP聯(lián)合OST治療組（B組）。比較兩組VAS評分、疼痛緩解率、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)、OST使用劑量及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：兩組患者在治療后VAS評分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療第14天后B組VAS評分、疼痛程度、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)以及OST日均用量均優(yōu)于A組（P＜0.05），且B組患者惡心、嘔吐等不良反應(yīng)明顯少于A組（P＜0.05）。結(jié)論：NTP聯(lián)合OST能有效減輕NCP，并減少OST的用量及不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步推廣。

神經(jīng)妥樂平 羥考酮 癌性神經(jīng)病理性疼痛

據(jù)統(tǒng)計，約50%～90%的腫瘤患者在疾病過程中會出現(xiàn)癌性疼痛［1-2］，而癌性神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic cancer pain，NCP）作為一種常見、復(fù)雜的癌性疼痛類型，在腫瘤患者中占18.7%～21.4%［3］。NCP的治療一直是癌痛領(lǐng)域的難題，目前主要聯(lián)合使用阿片類藥物和輔助類藥物進(jìn)行治療［2］，輔助類藥物主要包括抗抑郁藥物、抗驚厥藥物、NMDA（N-甲基-D天冬氨酸）受體通道阻滯劑等［4］。盡管少數(shù)研究報道了抗抑郁藥、抗驚厥藥等輔助用藥在癌痛治療中的作用，但關(guān)于輔助藥物的選擇和劑量尚無明確標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)妥樂平（Neurotropin，NTP）作為NMDA受體的拮抗劑，在臨床上主要用于治療慢性疼痛［4］，而最近的動物研究［5-6］亦發(fā)現(xiàn)，NTP對于緩解NCP具有較好的療效和較低的毒副作用。本研究主要觀察NTP聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療NCP患者的療效及不良反應(yīng)，以期為NCP患者的治療提供臨床參考。

1 材料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

選擇自2012年8月至2013年7月起在本院疼痛治療科接受藥物治療、臨床診斷為NCP且自愿參加本研究的102例腫瘤患者。入組標(biāo)準(zhǔn)為：視覺模擬劃線法（visual analogue scale，VAS）評分＞4分（中、重度NCP）、疼痛性質(zhì)為燒灼樣、撕裂樣、刀割樣、針扎樣、蟲爬樣或伴有麻木，疼痛過敏及超敏，疼痛神經(jīng)支配部位有腫瘤侵犯或壓迫；既往未使用阿片類藥物；入組3周前及治療期間未行放化療，如有激素治療，治療期間維持既往劑量不變；心肺和肝腎功能無嚴(yán)重異常；預(yù)計生存時間＞2個月；依從性良好；入組前無惡心、嘔吐、頭暈、便秘、尿潴留等情況；無精神疾患，意識清醒，語言表達(dá)能力正常。符合入組條件的患者隨機(jī)分成兩組：安慰劑聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療組（A組）和NTP聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療組（B組）。本研究所有入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方案

所有患者均給予鹽酸羥考酮控釋片（商品名：奧施康定，北京萌蒂制藥有限公司），初始劑量為10 mg/ 12 h口服，根據(jù)疼痛緩解程度及不良反應(yīng)情況，按50%遞增或25%遞減調(diào)整劑量，直至疼痛緩解（VAS≤3分）或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)時的鹽酸羥考酮控釋片劑量為維持劑量。A組患者同時給予靜脈注射100 mL生理鹽水，每日1次，持續(xù)14天。B組患者給予靜脈注射生理鹽水100 mL+6 mL牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液［商品名：神經(jīng)妥樂平?（NTP），日本臟器制藥株式會社生產(chǎn)］，每日1次，持續(xù)14天。

1.3 療效觀察及評價

雙盲觀察、記錄患者治療前1天及治療后第7、14天時VAS分值（取每天3次評分的平均值）、疼痛緩解程度、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)、鹽酸羥考酮控釋片日均使用劑量及藥物不良反應(yīng)等。鎮(zhèn)痛效果評價采用VAS法：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。疼痛緩解程度評價根據(jù)WHO疼痛緩解效果評定標(biāo)準(zhǔn)，0級即無痛（完全緩解，CR）；1級即輕度疼痛（部分緩解，PR）：有痛感但可忍受，能正常生活，睡眠不受干擾；2級即中度疼痛（輕度緩解，MR）：不能忍受疼痛，睡眠基本受干擾；3級即重度疼痛（無效，NR）：服藥后疼痛劇烈無緩解，可伴自主神經(jīng)功能紊亂，睡眠嚴(yán)重受干擾。疼痛緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)評定詳細(xì)記錄治療過程中出現(xiàn)的頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以x±s表示，組內(nèi)比較采用方差分析，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般特征

NCP患者包括肺癌32例、胃癌17例、胰腺癌14例、結(jié)直腸癌9例、食管癌7例、乳腺癌6例、肝癌5例、宮頸癌4例、卵巢癌4例、淋巴瘤2例、甲狀腺癌2例。其中A組原發(fā)病灶包括肺癌17例，胃癌8例、胰腺癌6例、結(jié)直腸癌5例、食管癌3例、乳腺癌3例、肝癌2例、宮頸癌2例、卵巢癌2例、淋巴瘤2例、甲狀腺癌1例，B組原發(fā)病灶包括肺癌15例，胃癌9例、胰腺癌8例、結(jié)直腸癌4例、食管癌4例、乳腺癌3例、肝癌3例、宮頸癌2例、卵巢癌2例、甲狀腺癌1例，兩組患者在病種分布上無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。疼痛部位包括肋間神經(jīng)痛36例、腹腔神經(jīng)痛38例、盆腔神經(jīng)痛10例，上肢神經(jīng)痛6例、下肢神經(jīng)痛9例、頜面神經(jīng)痛3例。A組和B組患者在年齡、性別、體重、疼痛時間及VAS評分上均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

2.2 疼痛緩解情況

觀察治療后第7天及第14天，兩組患者VAS評分均較治療前顯著下降（P＜0.05），治療后第7天，兩組患者間VAS評分無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.69），但治療后第14天，B組患者的VAS評分較A明顯下降（P=0.03，表1）；同樣，治療后第7天，兩組患者在疼痛緩解率方面亦無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.23），但治療后第14天患者疼痛緩解率均較治療后第7天提高，且治療后第14天，B組患者的疼痛緩解率明顯高于A組（P＜0.001，表2）。

表1 A、B兩組患者治療前后VAS評分比較Table 1 Comparion of VAS score between pretreatment and posttreat﹣ment in two groups

表2 兩組患者治療后疼痛緩解情況比較Table 2 Comparion of pain relief after treatment between two groups

2.3 爆發(fā)痛發(fā)作情況

觀察治療后第7天及第14天，兩組患者爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均較治療前顯著降低（P＜0.05），且治療后第7天、治療后第14天，B組患者爆發(fā)痛次數(shù)均較A組減少（P分別為0.07和0.02，表3）。

2.4 羥考酮控釋片日均用量

治療后第7天，兩組患者鹽酸羥考酮控釋片日均用量無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.11），但治療后第14天，B組患者羥考酮控釋片日均用量顯著低于A組（P＜0.05，表4）。

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者在治療期間不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難等，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，治療組患者惡心、嘔吐、便秘、排尿困難低于對照組（P＜0.05，表5）。

表3 兩組患者爆發(fā)痛發(fā)作情況比較 （次/d）Table 3 Comparion of breakthrough pain relief between two groups

表4 兩組患者日均服用羥考酮控釋片劑量比較 （mg/d）Table 4 Comparion of average dose of oxycodone hydrochloride per day between two groups

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 n（%）Table 5 Comparion of adverse reactions rates between two groups

3 討論

NCP是一種常見的疼痛類型，最近西班牙的一項大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示［7］，癌痛患者中約33.3%為NCP患者。NCP的發(fā)病原因主要是由于腫瘤壓迫、侵犯神經(jīng)組織［8］，或者是抗腫瘤治療如手術(shù)和放化療［9］造成的直接或間接神經(jīng)損傷，進(jìn)而激發(fā)神經(jīng)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。阿片類止痛藥物是治療NCP的主要方式，鹽酸羥考酮控釋片口服生物利用度高達(dá)90%，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的2倍［10］，主要作用于大腦和脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)［11］。但由于NCP的作用機(jī)制較復(fù)雜，單一阿片類止痛藥物的作用效果有限。本研究亦顯示，安慰劑聯(lián)合羥考酮組患者疼痛評分在治療后第7天較治療前下降，但治療后第14天較治療后第7天下降不明顯，這提示阿片類藥物治療NCP時可能有平臺期。若通過增加藥物的劑量來提高療效勢必使藥物的不良反應(yīng)增加，臨床實踐證明兩種或兩種以上的藥物組合，可以達(dá)到滿意的緩解疼痛的效果，并減少藥物的不良反應(yīng)［12-13］。除阿片類藥物以外，廣泛使用的輔助藥物［14］包括抗驚厥藥物（如普瑞巴林和加巴噴丁）、抗抑郁藥（如度洛西汀和三環(huán)類藥物）和局部治療藥物（如利多卡因）。近年來研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物聯(lián)合其他輔助藥物能有效緩解NCP［15］。本研究結(jié)果亦顯示，NTP聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療NCP有較高的緩解率，并能降低VAS評分、減少爆發(fā)痛次數(shù)、減少羥考酮控釋片日均用量，且不良反應(yīng)較少，提示NTP聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療NCP比單純鹽酸羥考酮控釋片治療能帶來更多的臨床獲益。

NTP是將牛痘免疫病毒疫苗接種到家兔的皮膚組織，再從其炎性組織中提煉而成的一種非蛋白小分子生物活性物質(zhì)，是NMDA受體的拮抗劑，在中樞通過調(diào)節(jié)5-HT及去甲腎上腺素能系統(tǒng)的功能，激活下行性抑制疼痛系統(tǒng)，調(diào)節(jié)延髓中縫核神經(jīng)遞質(zhì)的釋放量，抑制疼痛脈沖向中樞的傳導(dǎo)。在外周，其通過抑制激肽釋放酶活性而減少緩激肽的游離。目前，NTP在日本和我國已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛［16］。國內(nèi)外一系列的動物實驗和臨床觀察顯示，NTP有神經(jīng)修復(fù)、營養(yǎng)、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)、改善損傷神經(jīng)傳導(dǎo)速度、促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞增殖的作用。最新的研究表明，NTP可以明顯抑制鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元軸突的雙向信號傳導(dǎo)和P物質(zhì)的釋放［17］，激活疼痛下行性抑制系統(tǒng)，減少緩激肽的釋放，達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果［18］。Amir等［19］報道指出NTP對L5-SNL大鼠的鎮(zhèn)痛效果良好，而且神經(jīng)妥樂平對免疫系統(tǒng)無任何損害作用，不良反應(yīng)少。本研究顯示NTP聯(lián)合羥考酮能減少羥考酮控釋片日均用量，降低因大劑量使用阿片類藥物而帶來的副作用。另外，本研究還觀察到，NTP組治療1周時效果不顯著，2周后止痛效果才顯著低于對照組，提示NTP可能起效稍慢，為獲得更好的療效，用藥時應(yīng)當(dāng)使用足夠療程，提示臨床使用中應(yīng)至少超過2周。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，NTP聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片能有效減輕NCP的基礎(chǔ)痛和爆發(fā)痛，減少鹽酸羥考酮控釋片用量及不良反應(yīng)發(fā)生率，為臨床治療提供了新的方向，但由于本研究病例數(shù)少、觀察時間短，同時，鑒于NCP的復(fù)雜性，因此，對于本研究結(jié)果的可重復(fù)性還需多中心和大樣本病例的進(jìn)一步證實。

[1]Smith EM,Bridges CM,Kanzawa G,et al.Cancer treatment-re﹣lated neuropathic pain syndromes-epidemiology and treatment: an update[J].Curr Pain Headache Rep,2014,18(11):459.

[2]van den Beuken-Van EM,de Rijke JM,Kessels AG,et al.Preva﹣lence of pain in patients with cancer:a systematic review of the past 40 years[J].Ann Oncol,2007,18(9):1437-1449.

[3]Bennett MI,Rayment C,Hjermstad M,et al.Prevalence and aeti﹣ology of neuropathic pain in cancer patients:a systematic review [J].Pain,2012,153(2):359-365.

[4]Zhao YQ,Liu DQ.Adjuvant Analgesics in Cancer Pain Manage﹣ment[J].Medicine&Philosophy,2008,29(6):23-24.[趙雩卿,劉端祺.癌痛治療中的輔助用藥[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2008,29(6):23-24.]

[5]Masuguchi K,Watanabe H,Kawashiri T,et al.Neurotropin(R) relieves oxaliplatin-induced neuropathy via Gi protein-coupled receptors in the monoaminergic descending pain inhibitory sys﹣tem[J].Life Sci,2014,98(1):49-54.

[6]Kawashiri T,Egashira N,Watanabe H,et al.Prevention of oxali﹣platin-induced mechanical allodynia and neurodegeneration by neurotropin in the rat model[J].Eur J Pain,2011,15(4):344-350.

[7]García de Paredes ML,del Moral González F,Martínez del Pra﹣do P,et al.First evidence of oncologic neuropathic pain preva﹣lence after screening 8615 cancer patients.Results of the On study [J].Ann Oncol,2011,22(4):924-930.

[8]Antoine JC,Camdessanche JP.Peripheral nervous system involve﹣ment in patients with cancer[J].Lancet Neurol,2007,6(1):75-86.

[9]Hilkens PH,Ven DBM.Chemotherapy-induced peripheral neu﹣ropathy[J].J Peripher Nerv Syst,1997,2(4):350-361.

[10]Chen ZS,Wang WW,Ou Yang XN,et al.Clinical application of oxycodone hydrochloride controlled-release tablets in the treat﹣ment of terminal cancer pain[J].Chinese Journal of Pain Medi﹣cine,2009(01):6-8.[陳樟樹,王文武,歐陽學(xué)農(nóng),等.鹽酸羥考酮控釋片治療晚期癌癥疼痛的臨床應(yīng)用[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2009(01): 6-8.]

[11]Eisenberg E,Mcnicol ED,Carr DB.Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant ori﹣gin:systematic review and meta-analysis of randomized con﹣trolled trials[J].JAMA,2005,293(24):3043-3052.

[12]Song LY.The effect and clinical research of antidepressant drugs in the treatmment of neuropathological cancer patients[J].Chi﹣nese Journal of Pain Medicine,2011(08):475-477.[宋麗莉.抗抑郁藥物在癌性神經(jīng)病理性疼痛治療中的作用和臨床研究[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2011(08):475-477.]

[13]Ding YW,Feng G,Zhang LJ,et al.Clinical therapeutic effect of oxycodone hydrochloride controlled-release tablets combined with venlafaxine hydrochloride capsules for advanced cancer pain [J].Acta Medicinae Universitatis Scientiae et Technologiae Hua﹣zhong,2012(04):485-489.[丁亞文,馮 剛,張麗娟,等.鹽酸文拉法辛膠囊聯(lián)合羥考酮緩釋片治療中重度癌痛的臨床研究[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2012(04):485-489.]

[14]Bennett MI,Laird B,van Litsenburg C,et al.Pregabalin for the management of neuropathic pain in adults with cancer:a system﹣atic review of the literature[J].Pain Med,2013,14(11):1681-1688. [15]Gilron I,Jensen TS,Dickenson AH.Combination pharmacothera﹣py for management of chronic pain:from bench to bedside[J]. Lancet Neurol,2013,12(11):1084-1095.

[16]Orstavik K,Namer B,Schmidt R,et al.Abnormal function of C-fibers in patients with diabetic neuropathy[J].J Neurosci,2006,26 (44):11287-11294.

[17]Taneda K,Tominaga M,Tengara S,et al.Neurotropin inhibits both capsaicin-induced substance P release and nerve growth factor-induced neurite outgrowth in cultured rat dorsal root gan﹣glion neurones[J].Clin Exp Dermatol,2010,35(1):73-77.

[18]Kudo T,Kushikata T,Kudo M,et al.Antinociceptive effects of neurotropin in a rat model of central neuropathic pain:DSP-4 in﹣duced noradrenergic lesion[J].Neurosci Lett,2011,503(1):20-22. [19]Amir R,Kocsis JD,Devor M.Multiple interacting sites of ectopic spike electrogenesis in primary sensory neurons[J].J Neurosci, 2005,25(10):2576-2585.

（2014-11-10收稿）

（2015-03-24修回）

（編輯：鄭莉）

Clinical therapeutic effect of Neurotropin combined with oxycodone hydrochloride for neuropathic cancer pain

Xianjiang CHENG,Weishuai LIU,Kun WANG
Department of Pain Relief,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Kun WANG;E-mail:wangk1128@sina.com

Objective:To investigate the clinical efficacy of Neurotropin combined with oxycodone hydrochloride in moderating the severe pain in neuropathic cancer pain(NCP)patients.Methods:NCP patients who received drug therapy with a visual analog scale(VAS)score of＞4 were randomly divided into the placebo combined oxycodone group(group A)and Neurotropin combined oxycodone group(group B).The VAS score,pain relief rate,frequency of pain outbreaks,average dose of oxycodone per day,and adverse drug reactions between the two groups were compared.Results:The VAS scores in groups A and B both had significant reduction after treatment(P＜0.05),whereas the VAS score in group B after 14 days of treatment decreased more significantly than that in group A(P= 0.03).The pain relief rate in group B patients 14 days after treatment was significantly higher than that in group A(P＜0.001).The outbreak pain in groups A and B 7 and 14 days after treatment significantly decreased,whereas the outbreak pain in group B was significantly lower than that in group A(P values were 0.07 and 0.07,respectively).The average dose of oxycodone per day in group B 14 days after treatment was lower than that in group A(P＜0.001).Adverse reactions,such as nausea and vomiting,in group B were significantly less than those in group A(P＜0.05).Conclusion:Neurotropin combined with oxycodone can effectively lower the NCP,average dose of oxycodone per day,and adverse reactions.

Neurotropin,oxycodone hydrochloride,neuropathic cancer pain

10.3969/j.issn.1000-8179.20141893

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院疼痛科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實驗室（天津市300060）

王昆 wangk1128@sina.com

成憲江 專業(yè)方向為腫瘤疼痛治療。

E-mail：chengxianjiang@hotmail.com