多配體聚糖結合蛋白在乳腺癌及其他惡性腫瘤中作用的研究進展*

錢曉龍 郭曉靜

·國家基金研究進展綜述·

多配體聚糖結合蛋白在乳腺癌及其他惡性腫瘤中作用的研究進展*

錢曉龍 郭曉靜

多配體聚糖結合蛋白（SDCBP）是一種將多配體聚糖介導的信號與細胞骨架聯系起來的分子，與多種惡性腫瘤的進展密切相關。乳腺癌是一種包含多種亞型的異質性疾病，具有不同的分子表型、臨床特征以及對治療的不同反應。為對那些缺乏有效個體化治療手段的乳腺癌特別是三陰性乳腺癌和內分泌治療耐藥的乳腺癌，及其他惡性腫瘤的靶向性治療提供新的思路，本文將就SDCBP在乳腺癌及其他惡性腫瘤中參與的信號轉導途徑和發揮的作用進行綜述。

多配體聚糖結合蛋白 乳腺癌 黑色素瘤 信號轉導

多配體聚糖結合蛋白（syndecan binding protein，SDCBP）是一種將多配體聚糖介導的信號與細胞骨架聯系起來的分子，編碼該蛋白的基因位于人類基因組8號染色體的長臂上（8q12）。該蛋白含有串聯重復的PDZ結構域，在細胞質中可以與多種跨膜蛋白C-末端的結構域結合，影響細胞膜和細胞骨架的組成、細胞黏附、蛋白質的轉運和轉錄因子的激活。SDCBP除在黑色素瘤中特異性表達外，還發現其與多種惡性腫瘤的進展密切相關。

乳腺癌是一種包含多種亞型的異質性疾病，具有不同的分子表型、臨床特征以及對治療的不同反應，其中三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）大多惡性程度較高、進展迅速，并且缺乏特異性的分子靶標［1］。近幾年雖開發了一些針對TNBC的靶向治療藥物，但均未取得預期的療效。此外，50%以上激素受體陽性且發生轉移的原發性乳腺癌患者發病時即出現了內分泌治療耐藥現象，其余的盡管在最初有所反應，最終也出現了抵抗，即獲得性耐藥［2］。因此，尋找一些新的治療靶標和開發相應的治療，以此來攻克及彌補現存治療的不足成為迫切需要解決的問題。為了深入探討SDCBP在乳腺癌及其他惡性腫瘤中的作用，以及其作為乳腺癌內分泌治療的耐藥標志物及其藥物靶點的可行性，對SDCBP的分子結構、功能及其與腫瘤關系的最新研究進展進行綜述。

1 SDCBP的分子結構與功能

含有PDZ結構域的蛋白質是一類接頭蛋白，其功能是作為大信號復合物空間構象的支架，在建立和維持細胞極性和神經連接的過程中發揮重要作用。SDCBP就是這個蛋白家族的一個成員，又稱黑色素瘤分化相關蛋白-9（MDA-9），該蛋白首先在黑色素瘤分化過程中發現下調，后來被確認是在細胞表面與硫酸肝素相互作用的一個分子［3］。

SDCBP由298個氨基酸殘基構成的分子量為32 kDa的胞漿蛋白，由含113個氨基酸無明顯結構性模序的N末端結構域（NTD）、2個相鄰的串聯PDZ結構域（PDZ1和PDZ2）和含24個氨基酸較短的C端結構域（CTD）構成［4］（圖1）。SDCBP在調節細胞與細胞，細胞與細胞外基質的黏附過程中起到了核心作用。此外，SDCBP還參與細胞內信號轉導、以及細胞表面的靶向作用、神經突觸傳遞和軸突生長［5］。

圖1 多配體聚糖結合蛋白的分子結構示意圖Figure 1 Molecular structure of syndecan binding protein

SDCBP與多種腫瘤相關分子和信號通路都有密切的關系［6］（圖2）。SDCBP可以與c-Src發生直接的相互作用，并激活NF-κB信號通路，促進腫瘤的侵襲和轉移［7］。還有研究發現，SDCBP通過與eIF5A相互作用調節p53的平衡，并由此參與細胞凋亡的調控［8］，對于惡性腫瘤的進展是十分重要。Wnt信號通路和惡性腫瘤密切相關，而SDCBP是一個新的Wnt信號轉導途徑組分，其可以將Frizzled信號和配體聚糖在細胞內直接聯系起來［9］。此外，有些癌癥的轉移和侵襲與SDCBP和泛素的相互作用有關［10］。

2 SDCBP與惡性腫瘤

2.1 SDCBP與乳腺癌

SDCBP在乳腺癌細胞系MCF-7中過表達可以使其獲得更強的侵襲和遷移的特性，并影響細胞的運動和偽足的形成，表明其可能參與了肌絲重組的信號途徑，而PDZ結構域對于SDCBP促進細胞遷移的作用是十分重要的。在乳腺癌中PKCα可以誘導SD﹣ CBP表達，SDCBP作為一個接頭蛋白在纖維連接蛋白（fibronectin，FN）黏附途徑中將PKCα和黏著斑激酶（Focal adhesion kinase，FAK）的活化聯系起來，從而促進腫瘤的轉移和惡性進展［11］。近期的一項研究還發現SDCBP在與Ⅰ型膠原黏附時，可以協同整合素相關的激酶受體，激活Akt信號通路［12］。還有研究表明，SDCBP表達與乳腺癌患者的淋巴結轉移率和不良預后密切相關，并且在細胞水平上SDCBP過表達可以誘導整合素β和絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）的活化［13］。

圖2 多配體聚糖結合蛋白參與腫瘤相關的信號通路Figure 2 Syndecan binding protein involved in tumor-associated signal﹣ing pathways

正常乳腺上皮細胞和部分乳腺癌細胞表達雌激素受體（estrogen receptor，ER），在這些細胞中雌激素信號通路對細胞增殖至關重要。當雌激素信號通路由于復雜的基因表達調控機制或藥物的干預被阻斷時，乳腺癌細胞也可以通過其他替代信號通路維持細胞的生長和增殖，到目前為止對這些替代途徑的認識還非常有限。本課題組前期的研究發現，在乳腺癌組織中SDCBP過表達，其表達水平和ERα呈負相關，與腫瘤的組織學分級和TNM分期呈正相關，SDCBP表達受雌激素的抑制；在TNBC細胞系MDAMB-231和BT-549中，SDCBP沉默可以通過促進P27和抑制cyclin E表達引起細胞G1/S調控點的阻滯，抑制細胞增殖［14］，因而SDCBP可能在啟動上述替代途徑的過程中發揮了作用。

2.2 SDCBP與黑色素瘤

黑色素瘤是由異常黑色素細胞過度增生引發的常見皮膚腫瘤，惡性程度極高。在有轉移的黑色素瘤中SDCBP的陽性率要明顯地高于色素痣和無轉移的黑色素瘤。Pardo等［15］從葡萄膜黑色素瘤的分泌蛋白質組中發現了SDCBP過表達，提示SDCBP對于黑色素瘤的診斷、預后評估均有價值。

SDCBP促進黑色素瘤侵襲轉移的機制研究是目前的一個熱點。SDCBP在體內和體外均可以使黑色素細胞發生惡性轉化，并且能夠增強黑色素瘤的轉移能力，這種能力的分子基礎可能是其表達提高了黏著斑激酶和c-Jun氨基激酶的磷酸化水平［16］，此種功能也可以通過與c-Src的相互作用，促進形成一個有活性的FAK/c-Src信號復合體并導致NF-κB和基質金屬蛋白酶（MMP）的活化來實現［17］。體內體外實驗表明，通過RNAi技術干擾SDCBP表達并同時干擾c-Src可以明顯抑制黑色素瘤細胞的侵襲遷移［18］。此外，SDCBP還可以通過與腫瘤細胞外基質的相互作用，促進黑色素瘤的血管生成［19］。

2.3 SDCBP與其他惡性腫瘤

除黑色素瘤外SDCBP在部分腫瘤的惡性進展過程中也起到了十分關鍵的作用，其作用機制部分與在黑色素瘤中相同，同時也存在一些腫瘤的特異性。如SDCBP可以通過活化FAK，激活Akt和JNK信號，促進小細胞肺癌的侵襲［20］和大腦神經膠質瘤的轉移［21］。SDCBP還可以通過調節EGFR信號，促進尿道上皮細胞的增殖［22］和肝癌細胞的侵襲［23］。

Park等［24］建立了小鼠肝癌細胞移植瘤的骨轉移模型，并通過小鼠的行為評估疼痛程度，然后應用二維凝膠電泳分析小鼠的脊髓組織以尋找疼痛相關的分子。該研究發現在骨轉移病灶形成與疼痛指標不斷增加的過程中，SDCBP在脊髓中表達也不斷增加；給予小鼠放療后，隨著疼痛指標的緩解，SDCBP表達也隨之下調，表明SDCBP不僅與惡性腫瘤的進展相關，而且可能與腫瘤患者的生存質量相關。

本課題組的前期研究還發現在前列腺癌細胞系中，無論是在mRNA水平還是在分泌蛋白質組中，SDCBP在雄激素非依賴的C4-2細胞中均較雄激素依賴的LNCaP細胞中表達增多，并且在LNCaP細胞中SDCBP表達受到雄激素的抑制［25］。這些表達特點與SDCBP在乳腺癌中的情況類似，其產生機制是否相同，及其在前列腺癌特別是雄激素非依賴性前列腺癌進展中的作用值得進一步深入研究。

3 結語

SDCBP可以明顯促進黑色素瘤、乳腺癌和胃癌等腫瘤細胞的侵襲和轉移，并且正性調控多條與惡性腫瘤密切相關的信號通路，如PI3K-Akt和Wnt信號通路等，說明SDCBP可能是多條信號通路較為上游的一個核心分子。RNA干擾等技術調控SDCBP表達可能為部分惡性腫瘤的靶向治療提供新的途徑。

探索ER信號通路影響SDCBP表達的分子機制，及在乳腺癌中SDCBP是通過與在黑色素瘤中相同的信號分子相互作用，還是激活了其他獨特的信號通路，以及進一步深入研究患者腫瘤組織細胞中SD﹣CBP表達水平與某些重要信號分子調節劑的抗腫瘤敏感性之間關系，將為對抗乳腺癌內分泌治療耐藥及治療TNBC的新策略提供重要的實驗依據。

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（2015-01-12收稿）

（2015-04-12修回）

錢曉龍 專業方向為分子病理學和腫瘤分子生物學。

E-mail：xiaolong_qian36@aliyun.com

第九屆中國腫瘤內科大會和第四屆中國腫瘤醫師大會通知

2015年7月2～5日，第九屆中國腫瘤內科大會和第四屆中國腫瘤醫師大會將于北京國家會議中心舉行。本次會議的主題是：“聚焦精準癌癥醫療，完善腫瘤診療體系”。

內科治療是惡性腫瘤綜合治療的重要手段之一，腫瘤內科已經發展成為一個獨立的學科，是臨床腫瘤學中最活躍的研究領域，每年都有大量新的研究成果問世。在既往成功舉辦八屆中國腫瘤內科大會的基礎上，本次大會將延續其鮮明的專業特色和學術風格，并對大會的內容做進一步的充實和完善，力爭將會議辦得更好。

會議將邀請國內外著名腫瘤學家進行精彩的學術報告和交流，并且把演講專家的專題報告和征集的論文共同編輯，出版《2015年中國腫瘤內科進展/中國腫瘤醫師教育》文集。大會還將評選優秀論文并給予表彰和獎勵，會議已申請國家級醫學繼續教育Ⅰ類學分。（詳情請見http：//www.cjco.cn/CN/news/news618.shtml）

——本刊編輯部

Research progress of the contribution of syndecan binding protein to the development of breast cancer and other malignancies

Xiaolong QIAN,Xiaojing GUO
Department of Breast Cancer Pathology and Research Laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education,Tianjin 300060,China.
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(Grant No.81302292).

Xiaojing GUO;E-Mail:guoxiaojing0728@126.com

Syndecan binding protein(SDCBP)has been identified as a molecule linking syndecan-mediated signaling to the cytoskeleton;SDCBP has also contributed to the development of many malignancies,including breast cancer.Breast cancer is a heterogeneous disease encompassing multiple subgroups with different molecular signatures,clinical characteristics,and responses to therapies. This article reviews the pathways of SDCBP interaction and its functions in the tumor progression of breast cancer and other malignancies to provide novel ideas of targeted therapies for breast cancers,particularly triple-negative and endocrine therapy-resistant breast cancers and other malignancies,that lack effective individualized treatments.

syndecan binding protein,breast cancer,melanoma,signal transduction

10.3969/j.issn.1000-8179.20150055

天津醫科大學腫瘤醫院乳腺病理研究室，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學青年科學基金項目（編號：81302292）資助

郭曉靜 guoxiaojing0728@126.com