EGFR抑制劑對腫瘤的抑制和放療增敏作用研究進展

陳揚 綜述 趙路軍 審校

·綜 述·

EGFR抑制劑對腫瘤的抑制和放療增敏作用研究進展

陳揚 綜述 趙路軍 審校

放射治療是治療腫瘤的重要手段，提高放療療效仍是目前腫瘤放射治療學領域亟待解決的難題。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是ErbB家族成員之一，具有酪氨酸激酶活性，是一種重要的跨膜受體。EGFR可介導細胞遷移、黏附、增殖、分化、凋亡，且與腫瘤的形成和惡化密切相關。EGFR抑制劑具有放射增敏性，EGFR抑制劑可通過影響細胞周期進展、DNA損傷修復及抗血管形成等多種途徑發揮放療增敏作用。合理應用EGFR抑制劑，將有效地提高惡性腫瘤放射敏感性，從而改善患者生活質量，減少腫瘤局部復發，延長患者的生存時間。

放射治療 EGFR 放療敏感性 EGFR抑制劑

隨著醫學技術的不斷發展，尤其是分子生物學技術，使人們對腫瘤的發病機制有了更深入的認識，同時腫瘤的靶向治療也進展迅速，許多驅動基因如EGFR被發現［1］。EGFR屬于ErbB受體家族，該家族包括EGFR（ErbB-1）、HER-2（ErbB-2）、HER-3（ErbB-3）和HER-4（ErbB-4）。EGFR也被稱作HER-1、ErbB-1，EGFR發生突變或過表達會導致腫瘤的發生。EGFR抑制劑是以EGFR為靶點的靶向治療，通過阻斷EGFR的生物學功能，從而阻斷腫瘤細胞的生物學行為，由于其特異性高，且具有高效、低毒的優勢，在腫瘤的臨床治療上得到廣泛應用。EGFR抑制劑包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和單克隆抗體（MAb）兩類，EGFR-TKI可以阻斷ATP結合到細胞內的受體酪氨酸激酶結構域，抑制受體的磷酸化及下游信號轉導分子的活化，單克隆抗體可結合到受體的配體結合區，競爭性抑制受體與特異性配體的結合，阻斷受體二聚化，抑制受體酪氨酸激酶的活化。近年來，多項研究證實，EGFR抑制劑具有增強放療敏感性的作用，二者聯合對多種腫瘤的預防和治療具有巨大的潛力。本文對近年來EGFR抑制劑抗腫瘤、放療增敏及其分子機制的研究進行介紹。

1 EGFR抑制劑的抗腫瘤機制

EGFR家族與許多腫瘤的發生、發展有著密切的關系。正常的EGFR信號轉導途徑，配體EGF與相應的EGFR結合后可抑制細胞凋亡，促進細胞增殖、細胞的低分化、血管生成，以及細胞的侵襲和轉移。EGFR通路的異常激活能促進正常細胞的轉化和惡性腫瘤的轉移以及放射抗拒的產生，最終促進腫瘤的發生與發展。EGFR抑制劑可以防止腫瘤細胞的侵襲和轉移，并且具有放射增敏作用。EGFR下游的信號轉導通路主要有兩條：一條是MAPK信號轉導通路，另一條是PI3K/Akt信號轉導通路，其中MAPK信號轉導通路主要與細胞的增殖有關，PI3K/Akt信號轉導通路主要與細胞的生存有關。當EGFR發生突變后，EGFR下游以PI3K/Akt信號轉導通路為主，即產生癌基因依賴現象［2］。PI3K/Akt信號轉導通路的過度激活，可以抑制腫瘤細胞的凋亡，促進腫瘤細胞的增殖。EGFR抑制劑可以競爭性與胞內表皮生長因子受體酪氨酸激酶催化區域的ATP位點結合，進而導致其自身磷酸化障礙，阻斷信號傳遞，促進細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的增殖及血管生成。

自噬作為細胞維持胞內穩態的一種機制，可調控細胞的許多生理和病理過程［3］。活化的EGFR激活PI3K-Akt-mTOR信號轉導通路，Akt和mTORC1磷酸化Beclin-1，使得Beclin-1二聚體形成增加，Beclin-1和VPS34復合物形成減少，從而抑制腫瘤細胞自噬［4］。因此EGFR抑制劑可以阻斷PI3K-AktmTOR信號通路，進而誘導腫瘤自噬的發生。此外研究顯示，EGFR抑制劑不僅能誘導EGFR野生型肺癌細胞發生自噬［5］，也能夠誘導EGFR突變型肺癌細胞發生自噬［6］。

2 EGFR抑制劑的放療增敏機制

腫瘤細胞經過放射線照射后會發生四種主要的生物學行為，簡稱“4R”。包括放射損傷的修復（repair）、細胞再氧合（reoxygenation）、細胞周期再分布（redistribution）和再群體化（repopulation），這四種生物學行為顯著影響放療的療效。放療可以誘導EGFR的自身磷酸化，進而導致腫瘤細胞EGFR的過度表達，從而使腫瘤組織產生放射抵抗［7］。EGFR抑制劑可以有效的阻斷EGFR的下游信號轉導通路，影響腫瘤細胞的“4R”效應，阻止EGFR的異常激活，從而減少放射抗性，增加放療敏感性。EGFR抑制劑放療增敏的具體機制與下列因素有關。

2.1 抑制放療后損傷的修復

DNA是放射線對細胞作用最關鍵的靶。腫瘤細胞經放療后，會自發進行放射損傷的修復，以確保DNA的完整性。放射線可以導致細胞DNA的損傷，主要包括DNA單鏈斷裂（SSB）、DNA雙鏈斷裂（DSB）、DNA蛋白質交聯和堿基的破壞或脫落等，其中DSB是最常見的損傷。DSB的修復主要有以下兩條途徑：非同源末端連接（non-homologous end-joining，NHEJ）和同源重組修復（homologous recombination，HR）。抑制電離輻射后的DSB修復是增加腫瘤放射敏感性的核心環節，有研究根據放療后DSB修復來預測放療的敏感性［8］。目前研究顯示［9］，DNA依賴蛋白激酶（DNA-dependent proteinkinase，DNA-PK）是DNA雙鏈斷裂修復的關鍵酶，EGFR的異常激活，使得細胞核內的EGFR增多，進入細胞核中EGFR能與DNA-PK結合同時增加其活性［10］，因此DSB修復作用增強，降低了放療的敏感性。EGFR抑制劑能夠抑制EGFR與DNA-PK的結合，降低DNA-PK激酶活性，減少了DNA雙鏈斷裂后NHEJ及HR，并且在DNA-PK缺乏的腫瘤細胞中，EGFR抑制劑可以進一步加重放療導致的DNA損傷［11］，從而有效抑制放療后DNA損傷的修復，增加了放療的敏感性。也有研究顯示［12］，EGFR抑制劑可以下調部分DSB修復蛋白，如Rad 51和Rad 50。X射線修復交叉互補基因1（XRCC1）是DNA損傷修復的重要基因，XRCC1在堿基切除修復和SSB修復中發揮重要作用。研究發現，堿基切除修復相關蛋白（如XRCC1）高表達的細胞對放射線耐受，而堿基切除修復缺陷的細胞對X射線的敏感性較正常細胞明顯提高［13］。EGFR抑制劑也可以通過與XRCC1相互作用，影響DNA的修復，當EGFR受阻斷時XRCC1的合成減少［14］，此時堿基切除修復被抑制，進而造成更多的DSB發生［15］。總之EGFR抑制劑可以通過增加放療導致的DNA損傷并抑制損傷修復，實現放療增敏。

2.2 改善腫瘤細胞的乏氧

研究發現，細胞對電離輻射的效應強烈依賴于氧的存在。正常的血管分布不會導致腫瘤細胞的缺氧，也可以避免對放療、化療、免疫治療的療效產生影響［16］。目前血管生成被認為是癌癥進展的標志，固體腫瘤的生長依賴于血管的生成［17］。血管內皮生長因子（VEGF）是促血管生成的因素之一，與放療敏感性有著密切關系。EGFR下游信號轉導通路的激活，增加了腫瘤內皮細胞VEGF的活性，并以旁分泌的形式促進血管的形成［18］。Huang等［19］研究結果發現，易瑞沙和放療聯合應用，不僅可以抑制裸鼠移植瘤的生長，而且可以抑制移植瘤新生血管的形成。最近的證據證實［20］，EGFR-mTOR信號轉導通路可以調節血管的生成，但通過以上方式新生成的血管結構和分布異常，新形成的血供是原始性的，不能滿足生長中腫瘤的需要，因此造成營養不良和供氧不足區域形成，乏氧細胞便存在于這些區域。乏氧細胞的存在會影響放療效應，導致腫瘤細胞放療敏感性降低，并且對乏氧區域行免疫組織化學法檢查，發現pEGFR和pAKT顯著增加［21］。研究結果顯示［22］，EGFR-TKI可以有效地抵抗癌細胞和血管生成，抑制EGFR下游的PI3K/mTOR信號轉導通路，進而降低線粒體的耗氧量來改善缺氧，并且可以調節腫瘤的微環境，使血管持久保持正常化［23-24］，從而改善乏氧提高腫瘤細胞的放療敏感性。

2.3 影響細胞周期的分布

處于不同周期時相的細胞放射敏感性是不同的，總的傾向是處于S期的細胞（特別是晚S期）是最耐受的，處于G2和M期的細胞是最對放射敏感的。細胞周期蛋白D1（cyclinD1）是細胞增殖周期中的啟動因子，具有調控G1/S期檢測點的功能。CyclinD1是細胞G1期到S期重要的調控因子，可與細胞中CDK4或CDK6結合形成復合物，通過CyclinD1/CDK4或CDK6通路使細胞越過G1調控點［25］。Shimura［26］研究顯示，腫瘤細胞經過放射線照射后，放射線可激活EGFR下游Akt/GSK3β/Cyclin D1通路，使得CyclinD1過度表達，驅動細胞由G1期進入S期。也有研究顯示［27］，EGFR下游的PI3K/AKT信號轉導通路，可以激活核糖體蛋白S6激酶（p70S6K），活化的p70S6K可上調CyclinD1，CyclinD1進而介導G1-S期轉換，而放療對S期細胞不敏感，從而使腫瘤細胞產生獲得性放療抵抗。研究發現EGFR抑制劑可以抑制下游PI3K-Akt信號轉導通路，使得P27KIP1表達上調［28］。P27KIP1是CDK的抑制蛋白，主要通過抑制CDK復合物，特別是CyclinE/CDK2和CyclinD/CDK4等使細胞停滯于G1期［29］。EGFR抑制劑聯合放療可以減少S期細胞所占的比率，提高放射線對腫瘤細胞的殺傷效果，實現放療增敏。

2.4 誘導凋亡抑制細胞的再增殖

經照射或使用細胞毒性藥物后，可啟動腫瘤內存活的克隆源細胞，使之比照射或用藥以前分裂得更快，稱之為加速再群體化（accelerated repopulation）。腫瘤細胞的加速再增殖，影響放療療效。研究發現這種加速再增殖現象與EGFR的過表達及其下游信號轉導通路有關［30］。激活EGFR下游的MEK/ERK信號轉導通路，可以增加CyclinD1和Bcl-2，進而促進腫瘤細胞的增殖，抑制腫瘤細胞的凋亡［31］。也有研究發現，配體EGF與EGFR結合后，可以激活下游的NF-κB信號轉導通路，促進環氧酶-2（COX-2）的表達［32］。COX-2是前列腺素（PGs）合成所必須的酶，COX-2除了參與炎癥反應外，還可以抑制腫瘤的凋亡，促進腫瘤的增殖和侵襲［33］。Cheng等［34］發現高表達的COX-2促使肺癌細胞具有強大的增殖能力，同樣與EGFR及其下游的ERK和NF-κB信號轉導通路有關。EGFR抑制劑可以抑制Ras介導的PI3K-Akt信號轉導通路，增加放療后腫瘤細胞的凋亡，也可以抑制下游MAPK信號轉導通路，阻礙腫瘤細胞的增殖［35］。Chinnaiyan等［36］研究發現厄洛替尼和放療聯合應用，可以促進腫瘤細胞的凋亡，并且可以明顯抑制小鼠移植瘤的生長。此外，Ma等［37］研究發現，埃克替尼的體內和體外實驗均表明可以增加結腸癌細胞的放療敏感性，當結腸癌患者接受放療聯合EGFR抑制劑時，可以明顯抑制腫瘤的增殖，增加腫瘤細胞的凋亡，延長腫瘤細胞G2/M期阻滯和增加DNA的損傷。

放療抵抗的產生，與EGFR的異常激活有著密切關系，EGFR的下游信號轉導通路在腫瘤細胞的增殖、DNA的修復、組織乏氧、轉移的形成這四大過程中起著重要的作用［21］。EGFR抑制劑可以通過抑制DNA損傷的修復，改善腫瘤細胞的乏氧，影響細胞周期，抑制腫瘤細胞增殖，促進凋亡等機制，影響放療后“4R”效應的產生，發揮放療增敏作用。

目前，EGFR抑制劑聯合放療在臨床研究中顯示出良好的放療增敏作用和療效優勢，Casal等［38］的一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示厄洛替尼可以增加患者對放化療的敏感性，對于Ⅲ期NSCLC患者，厄洛替尼聯合同步放化療，使得患者6個月內無進展生存率達到63.5%，中位生存期達24個月。在一組肺腺癌多發腦轉移的臨床研究中，單純全腦放療與全腦放療聯合EGFR抑制劑治療進行比較發現，聯合治療組患者的局部無進展生存期（LPFS）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）延長，并且毒副反應可以耐受［39］。另一組臨床研究［40］選取了使用EGFR抑制劑治療的晚期非小細胞肺癌患者，在出現孤立進展后，給予局部放療聯合EGFR抑制劑治療，患者的PFS獲得延長。總之EGFR抑制劑聯合放療的療效明確，兩者有效結合的最佳時機仍需進一步的臨床試驗和臨床觀察。

3 結語

近年來，腫瘤的分子靶向治療進入了一個新的時代，EGFR抑制劑也不斷進步，其與放療結合，為提高放療的療效帶來新的機遇。隨著分子生物學技術的不斷進步，會發現更多的放療增敏機制。EGFR抑制劑與放療結合的治療模式將會有更加廣闊的發展前景。

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（2015-04-07收稿）

（2015-05-13修回）

（編輯：楊紅欣）

作者簡介

陳揚 專業方向為胸部腫瘤的放射治療。

E-mail：bz_chenyang@126.com

中華醫學會腫瘤學分會年會通知

為了更好地促進我國與國際腫瘤同行的學術交流，為致力于腫瘤臨床及基礎研究的醫師提供一個良好的互動平臺，2015年中華醫學會腫瘤學分會年會暨第二屆中華長城-東方腫瘤高峰論壇將于2015年6月25～28日在上海國際會議中心召開。本次學術年會的主題為“加強腫瘤規范治療，推動轉化醫學研究”。會議將設立多個腫瘤專場，瞄準當前腫瘤診療熱點焦點，分析腫瘤基礎及臨床研究中面臨的重大問題，促進腫瘤治療規范化、個體化、綜合診療理念的發展。報告將涵蓋國內外腫瘤診治最前沿、最有價值的學術研究，戰斗在抗癌戰線的醫務、科研工作者們將圍繞腫瘤的基礎研究、預防、診斷、治療、康復等主題進行廣泛深入交流。此次高峰論壇將為國內外腫瘤學專家、學者搭建一座共同抗癌的交流平臺，為推動我國腫瘤防治事業的發展、人類健康與文明做出貢獻，誠摯地邀請中外專家學者積極參與。（詳情請見http：//www.cjco.cn/CN/news/news617.shtml）

——本刊編輯部

Research on the progress of EGFR inhibitors in tumor inhibition and radio-sensitization

Yang CHEN,Lujun ZHAO,Ping WANG
Radiotherapy Department,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Lujun ZHAO;E-mail:tjdoctorzhao@126.com

Radiotherapy is important in cancer treatment,but improving the therapeutic effect of irradiation and decreasing its toxicity to normal human tissues is still a global problem.Epidermal growth factor receptor(EGFR)is a member of ErbB family and is an important transmembrane receptor with signal-transduction tyrosine kinase activity.EGFR can direct cellular migration,adhesion, proliferation,differentiation,and apoptosis,and plays a fundamental role in the development and growth of many types of human tumor cells.A series of preclinical studies showed that EGFR inhibitors can enhance the antitumor activity of ionizing radiation.EGFR inhibitors regulate radio-sensitization through multiple mechanisms,including cell cycle alterations,DNA repair modulation,and anti-angiogenesis.Reasonable application of EGFR inhibitors will effectively increase the radio-therapeutic effect,extend the local control of tumor,and improve a patient's quality of life.

radiotherapy,EGFR,radio-sensitivity,EGFR inhibitors

10.3969/j.issn.1000-8179.20150390

天津醫科大學腫瘤醫院放療科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

趙路軍 tjdoctorzhao@126.com