靜脈泵控尼莫地平治療高血壓腦出血臨床研究

蔡衛(wèi)衛(wèi) 呂建周 王化賢 李建輝 黃 曉 于亞亮 宋元貞 許紅霞 王東生河南科技大學第二附屬醫(yī)院神經內科 洛陽 471000

靜脈泵控尼莫地平治療高血壓腦出血臨床研究

蔡衛(wèi)衛(wèi) 呂建周 王化賢 李建輝 黃 曉 于亞亮 宋元貞 許紅霞 王東生
河南科技大學第二附屬醫(yī)院神經內科 洛陽 471000

目的 探討早期應用尼莫地平治療急性高血壓腦出血及控制繼發(fā)性再出血的臨床療效，分析可能機制。方法

腦出血；繼發(fā)性出血；尼莫地平；降壓；止血

本文選用尼莫地平早期應用于急性腦出血患者，觀察其臨床療效，以更好地指導臨床應用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 所有病例均來自我院2011-02—2013-02收治的高血壓腦出血患者，均符合1995年中華醫(yī)學會第4次全國腦血管病學術會議修訂標準，經頭顱CT或MRI檢查確診。入組標準：（1）年齡≤80歲；（2）首次發(fā)病的原發(fā)性腦出血病人；（3）發(fā)病24h內入院；（4）位于腦幕上的單出血灶；（5）出血量＜40mL。排除標準：（1）非高血壓性腦出血，混合性腦卒中；（2）原發(fā)性腦出血，血腫破入腦室或蛛網膜下腔，蛛網膜下腔出血；（3）合并嚴重心、肝、腎疾病；（4）符合外科手術治療指征的患者；（5）昏迷和腦疝形成者。共82例，隨機分為實驗組42例，男30例，女12例；年齡40～79歲，平均（62.5±10.8）歲；其中基底節(jié)區(qū)出血31例，腦葉出血7例，小腦出血1例，腦干出血3例；平均出血量（15.3±7.4）mL；文化程度：大專以上8例，高中10例，初中18例，小學6例。對照組40例，男24例，女16例；年齡42～77歲，平均（62.2 ±11.8）歲；其中基底節(jié)區(qū)出血32例，腦葉出血6例，小腦出血1例，腦干出血1例；平均出血量（14.6±8.2）mL；文化程度：大專以上8例，高中12例，初中16例，小學4例。2組性別（χ2＝1.190，P＝0.275）、年齡（t＝0.119，P＝0.905）、血腫部位（χ2＝1.045，P＝0.790）、平均出血量及文化程度（χ2＝0.651，P＝0.885）比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 實驗組應用尼莫地平注射液10mg加入50mL生理鹽水中微量泵靜脈泵入，根據入院時血壓情況調整滴速，10min內將最高血壓降低20～40mmHg，共7d；對照組應用20％甘露醇注射液125mL靜滴，2～3次／d，酌情給予血管緊張素轉換酶抑制劑，以控制血壓平穩(wěn)。其余的補液、維持水電解質平衡、給予神經營養(yǎng)劑等治療均相同，對并發(fā)癥均給予相應治療。

1.2.1 出血量及水腫的計算方法：血腫體積采用多田式法＝A×B×C×π／6。（A：血腫最大層面的血腫長度；B：血腫最大層面的血腫寬度；C：總血腫層面高度）。水腫帶體積＝（水腫帶外長徑×水腫帶外短徑）-（水腫帶內長徑×水腫帶內短徑）／（血腫最大層面）。

1.2.2 神經功能缺損和生活自理能力量表評分：神經功能缺損采用1995年我國第4次腦血管病學術會議通過的腦卒中患者臨床神經功能缺損評分標準；生活自理能力量表評分采用Bathel指數評分。

1.3 統(tǒng)計學處理 運用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理數據。計量資料以±s表示，比較用t檢驗或t＇檢驗，多組間比較采用F檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗；檢驗水準ɑ＝0.05。

2 結果

2.1 2組患者入院時與入院后1、3、7、21d神經功能缺損評分比較 見表1、圖1。

表1 2組患者入院時與入院后1、3、7、21d神經功能缺損評分比較（±s）

表1 2組患者入院時與入院后1、3、7、21d神經功能缺損評分比較（±s）

組別 n 入院時 入院后1d 3d 7d 21d實驗組 42 22.8±7.3 22.3±7.6 20.1±7.2 15.9±6.9 10.4±6.7對照組 40 24.1±9.9 26.1±10.6 24.5±10.6 20.1±10.0 16.5±10.8 t值0.656 1.838 2.150 2.157 3.026 P值0.514 0.070 0.035 0.034 0.004

圖1 2組神經功能缺損評分比較

2.2 2組入院時、入院后28d生活自理能力量表評分比較見表2、圖2。

表2 2組入院時、入院后28d生活自理能力量表評分比較（±s）

表2 2組入院時、入院后28d生活自理能力量表評分比較（±s）

組別 n 入院時 入院后28d實驗組42 21.5±20.5 59.4±23.9對照組 40 22.8±20.3 44.4±25.3 t值0.266 2.765 P值0.791 0.007

圖2 2組生活自理能力量表評分比較

2.3 2組入院時、入院后1、3、7、21d血腫體積比較 發(fā)病后第1天，實驗組血腫體積變化不大，對照組血腫體積擴大，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），第3天略減小，第7天開始，實驗組血腫吸收速度明顯較對照組快，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3、圖3。

表3 2組入院時、入院后1、3、7、21d血腫體積比較（±s）

表3 2組入院時、入院后1、3、7、21d血腫體積比較（±s）

組別 n 入院時1d 3d 7d 21d實驗組 42 14.6±6.2 14.9±6.3 14.1±6.3 11.2±5.4 5.1±4.3對照組 40 15.1±8.5 18.1±9.9 18.0±10.1 14.7±9.2 8.6±8.5 t值0.333 1.733 2.100 2.079 2.389 P值0.740 0.087 0.039 0.041 0.019

2.4 2組入院時、入院后1、3、7、21d水腫帶體積比較 入院后第1天，2組水腫帶體積較前增大，2組相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。入院3d后水腫帶體積實驗組較對照組小，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。7d后實驗組水腫帶體積減少明顯，21d后差別更明顯，2組相比差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4、圖4。

圖3 2組血腫體積比較

表4 2組入院時、入院后1、3、7、21d血腫周圍水腫帶體積比較（±s）

表4 2組入院時、入院后1、3、7、21d血腫周圍水腫帶體積比較（±s）

組別 n 入院時1d 3d 7d 21d實驗組42 1.8±0.8 2.1±0.7 2.7±0.8 2.1±0.8 1.4±0.7對照組40 1.9±0.8 2.6±0.9 3.1±0.8 3.5±0.8 2.8±1.0 t值0.588 2.167 2.385 2.651 2.155 P值0.558 0.033 0.019 0.010 0.034

圖4 2組血腫周圍水腫帶體積比較

3 討論

高血壓性腦出血因其病殘率和致死率均很高備受關注，是由于長期高血壓使腦細小動脈發(fā)生玻璃樣變性、纖維素樣壞死，甚至形成微動脈瘤或夾層動脈瘤，在此基礎上血壓驟然升高時導致的血管破裂出血。既往被認為是瞬間出現的點事件，現在則認為是在一段時間內逐漸增大的過程，是段事件，稱為繼發(fā)性出血。現代先進的神經影像技術已經證實了腦出血的動態(tài)變化規(guī)律：至少1／3的腦出血病人在第1個24h內血腫體積會繼續(xù)增大33％（或12.5mL）以上［1］；王興霞等［2］研究入院后采用目前的降顱壓等常規(guī)處理的患者繼發(fā)性出血達60％。

腦出血早期的主要危害為血腫增大，其主要的機制包括原出血點的繼續(xù)出血及滲血和出血部位周圍壓力結構及機械牽張結構的改變以及小血管壁內皮細胞代謝紊亂所造成的小血管滲血和出血。出血停止后，因血腫的存在和血凝塊的分解，可使顱內壓或局部腦組織靜水壓增加，從而使腦灌注壓下降，腦血流量下降，則發(fā)生腦組織缺血，腦組織發(fā)生鈣超載，以致腦組織損傷。腦出血后血腫大小與動脈瘤壁破裂口大小、發(fā)生動脈瘤的血管口徑、口徑血管到心臟的距離、當時的血壓、血腫外的腦組織壓和顱內壓及凝血功能也有關。而腦出血的開始與停止取決于血管破裂時的血壓和顱內壓的壓力差，如果設法保持破裂血管處的跨壁壓力梯度等于零，又使大部分腦組織的供血量不受大的影響，或許能遏制臨床神經功能的進一步惡化，在這一過程中血壓的調控（特別是收縮壓）是關鍵［3-4］。

尼莫地平是二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，能阻斷血管平滑肌收縮偶聯，使血管擴張而產生降壓作用，同時在同類藥物中脂溶性最強，易于通過血腦屏障，提高腦細胞的缺氧耐受性，可以選擇性擴張腦內微血管和痙攣血管，降低血管內壓力，防止繼續(xù)出血；可特異性地與Ca2+通道的有關受體可逆性地結合，通過抑制去極化引起的Ca2+內流，使紊亂的Na+-Ca2+交換正常化，刺激ATP依賴性離子泵降低細胞內Ca2+濃度，抑制蛋白分解酶和脂肪酶等阻斷自由基反應，從而可能減輕腦水腫；其降血壓作用較緩和，半衰期僅為1.1～1.7 h，便于控制血藥濃度，不致出現低血壓而導致繼發(fā)腦缺血性損害，以達到平穩(wěn)降壓的目的。

本實驗共14例發(fā)生再出血及血腫擴大，實驗組5例，對照組9例，總發(fā)生率為17.1％，與Fujitsu等［5］結果相似。我們分析血腫繼續(xù)擴大多發(fā)生于以下情況：年齡較輕；病變部位較深，如丘腦、殼核和腦干；高血壓未能得到有效控制；急驟過度脫水治療；病前服用阿司匹林或其他抗血小板藥；血腫不規(guī)則；合并疾病較多。故不能用單一影響因素去解釋血腫繼續(xù)擴大的原因，但從本實驗整體來看，應用尼莫地平組血腫擴大的發(fā)生率較對照組小，提示早期應用尼莫地平治療腦出血可能減少繼發(fā)性出血的發(fā)生率。

綜上所述，早期使用尼莫地平輔助治療腦出血，在控制其輸注速度的條件下能使血壓穩(wěn)定在目標水平，對縮小血腫體積、減輕血腫周圍水腫帶、促進神經恢復、改善臨床預后均有積極作用，同時還可能減少血腫擴大的發(fā)生，可能通過擴張血管，使血管內壓力下降，降壓止血、平衡跨壁壓力梯度起作用，與INTERACT實驗［3］、ATACH實驗［4］結論一致，其認為腦出血后早期強化降壓治療是可行的，耐受性好，且似乎能夠減少血腫擴大的發(fā)生，并未增加神經功能的惡化及其他不良反應，王興霞等［6］后續(xù)的研究也支持本文觀點。本次觀察到的死亡和無效病例，可能與其本身的病情或并發(fā)癥嚴重程度有關，以后還需大樣本的臨床研究證實。

［1］Broderick JP，Diringer MN，Hill MD，et al.For the recombinant activated factorⅦintracerebral hemorrhage trial investigators.Determinants of intracerebral hemorrhage growth：an exporatory analysis［J］.Stroke，2007，38：1 072-1 075.

［2］王興霞，李弘鈞，陳偉賢，等.尼莫通治療高血壓性腦出血的初步臨床報告［J］.江蘇醫(yī)藥，1998，24（11）：819-819.

［3］Anderson CS，Huang Y，Wang JG，et al.Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial（INTERACT）：a random pilot trial［J］.Lancet Neurol，2008，7（5）：391-399.

［4］Qureshi AI.Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral H-emorrhage（ATACH）：rationale and design［J］.Neurocrit Care，2007，6（1）：56-66.

［5］Fujii Y，Tanaka R，Takeuchi S，et al.Hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage［J］.Neurosurg，1994，80：51-56.

［6］王興霞，李弘鈞，陳偉賢，等.早期應用尼莫地平治療腦出血的臨床療效報告［J］.河南實用神經疾病雜志，2002，5（6）：3-5.

（收稿2014-09-15）

R743.34

A

1673-5110（2015）15-0035-03

2013年洛陽市科技局火炬計劃科研項目（項目編號：1201050A-7）

將符合入組標準的82例急性高血壓腦出血患者隨機分為2組，實驗組42例，應用尼莫地平注射液微量泵靜脈泵入，共7d；對照組40例，應用20％甘露醇注射液靜滴，2組其余基礎治療均相同。2組均在入院時、入院后1、3、7、21d行頭顱CT檢查，測量血腫體積、血腫周圍水腫帶體積，并給予神經功能缺損評分，入院時及28d后行生活自理能力量表評分，并進行比較。結果 2組在血腫體積、血腫周圍水腫帶體積、神經功能缺失評分、生活自理能力量表評分等方面差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），實驗組療效顯著優(yōu)于對照組。結論 腦出血急性期給予尼莫地平降壓止血治療，不僅可以降低血腫擴大及再出血的發(fā)生風險，減輕血腫周圍水腫帶，且可以降低致殘率，改善臨床轉歸。