乳腺浸潤性微乳頭狀癌臨床病理特征及其預后分析

劉月平 丁妍 岳萌 李芳 馬力 耿翠芝

·臨床研究與應用·

乳腺浸潤性微乳頭狀癌臨床病理特征及其預后分析

劉月平①丁妍①岳萌①李芳①馬力②耿翠芝②

目的：探討乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）的臨床病理特征及預后分析。方法：回顧性分析河北醫科大學第四醫院2009年1月至2011年12月確診的65例乳腺IMPC患者，采用免疫組織化學法檢測上皮膜抗原（ep?ithelial membrane antigen，EMA）表達以確定微乳頭成分在腫瘤中所占比例。按微乳頭比例≤10%、11%～30%、31%～50%、>50%將患者分為4組，并同時檢測ER、PR、HER-2的表達。Kaplan-Meier單因素生存分析中行Log rank檢驗，采用多因素Cox風險回歸模型行生存時間的影響因素分析。結果：65例乳腺IMPC患者中單純IMPC 12例，IMPC伴浸潤性導管癌46例，IMPC伴其他浸潤性癌7例。乳腺IMPC中微乳頭比例≤10%組為7.69%（5/65）、11%～30%組為44.62%（29/65）、31%～50%組為26.15%（17/65）、> 50%組為21.54%（14/65），4組乳腺IMPC患者中淋巴結轉移陽性率差異具有統計學意義（P<0.01）。免疫組織化學法結果顯示，ER、PR和HER-2在乳腺IMPC組織中的陽性率分別為76.92%（50/65）、67.69%（44/65）和24.62%（16/65），差異具有統計學意義（P<0.05）。Kaplan-Meier單因素分析顯示患者生存時間與淋巴結轉移數，微乳頭比例，脈管瘤栓，ER、PR、HER-2的表達相關（P< 0.05）。結論：淋巴結轉移數，微乳頭比例，脈管瘤栓，ER、PR及HER-2的表達均與乳腺IMPC的預后相關。

乳腺癌 浸潤性微乳頭狀癌 臨床病理特征 淋巴結轉移 免疫組織化學法 預后

乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是一種少見的、具有高度侵襲性的乳腺浸潤性癌。1993年，Siriaunkgul等［1］最先報道了9例乳腺浸潤性微乳頭狀癌。乳腺IMPC具有高度的淋巴管侵襲性、多數乳腺IMPC與其他類型乳腺癌混合發生，本研究重點分析乳腺IMPC中微乳頭比例與臨床病理特征及其轉移、預后的相關性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年1月至2011年12月河北醫科大學第四醫院確診的乳腺IMPC患者65例，所有患者均有完整的臨床病理和隨訪資料。統計診斷時患者年齡、腫瘤大小、有無脈管瘤栓、有無淋巴結轉移及轉移數等。本研究經過被研究對象或其家屬知情同意及醫院倫理委員會審核。

1.2 方法

1.2.1 組織病理 手術標本均經10%中性甲醛溶液固定，常規取材、脫水、浸蠟、包埋，切片，蘇木素-伊紅（HE）染色，鏡下觀察。按2012年WHO乳腺癌分類形態學標準診斷，同時注明微乳頭和非微乳頭成分所占比例。

1.2.2 免疫組織化學染色 石蠟標本制成4 μm切片后常規脫蠟至水，抗原修復后按照說明書步驟行免疫組織化學染色。所有病例均經免疫組織化學法檢測上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）證實有微乳頭區域，并按微乳頭比例≤10%、11%～30%、31%～50%、>50%分為4組，同時免疫組織化學染色檢測ER、PR、HER-2表達情況。所用一抗均購自福州邁新生物技術開發有限公司。對2011年之前免疫組織化學結果進行重新審片，按照新標準統一診斷，ER、PR細胞核呈棕黃色為陽性。HER-2免疫組織化學法評分標準：無染色或浸潤癌細胞≤10%呈不完整、微弱的細胞膜染色為（-）；浸潤癌細胞>10%呈不完整、微弱的細胞膜染色為（+）；浸潤癌細胞>10%呈不完整和/或弱至中等強度的細胞膜染色或浸潤癌細胞≤10%呈強而完整的細胞膜染色為（++）；浸潤癌細胞>10%呈強、完整、均勻的細胞膜染色為（+++）。對所有（++）患者行FISH檢測，HER-2/第17號染色體著絲粒（CEP17）比值≥2.0或HER-2/CEP 17比值< 2.0，且平均HER-2拷貝數/細胞≥6為擴增。

1.2.3 隨訪 以電話進行隨訪，隨訪時間截至2015年6月5日，總生存時間為從確診至死亡或末次隨訪時間，以月為單位。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線，生存曲線的比較采用Log rank檢驗，生存時間影響因素分析采用多因素Cox風險回歸模型。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征

65例乳腺IMPC患者均為女性，年齡為22～78歲，中位年齡為57歲。腫瘤大小為0.5～6.0 cm。單純IMPC 12例（18.46%），IMPC伴浸潤性導管癌46例（70.77%），IMPC伴其他浸潤癌7例（10.77%）。35例可見脈管瘤栓，43例可見淋巴結轉移。

2.2 病理學特征

乳腺IMPC細胞呈卵圓形、圓形或不規則小團塊排列，部分細胞團呈桑葚狀排列，其外周存在鋸齒狀邊緣，部分中心具有小腺腔，乳頭狀排列，腺腔內無纖維血管軸心。細胞團及周邊纖維組織間存在細胞間隙，主要由纖維組織分隔包繞，無明顯纖維增生現象。胞漿明顯紅染、顆粒狀，無明顯壞死灶。65例乳腺IMPC組織中微乳頭比例≤10%為7.69%（5/65），11%～30%為44.62%（29/65），31%～50%為26.15%（17/65），>50%為21.54%（14/65），見圖1。

2.3 免疫組織化學結果

EMA在微乳頭的外側緣和腺管樣結構的內側緣呈線狀表達。ER、PR和HER-2在乳腺IMPC組織中的陽性率分別為76.92%（50/65）、67.69%（44/65）和24.62%（16/65），差異具有統計學意義（P<0.05）。

2.4 乳腺IMPC中微乳頭比例與淋巴結轉移的關系

65例乳腺IMPC患者中，淋巴結轉移陽性率為66.15%（43/65）。隨著微乳頭比例≤10%、11%～30%、31%～50%、>50%的升高，淋巴結轉移陽性率分別為60.00%（3/5）、51.72%（15/29）、70.59%（12/17）、92.86%（13/14），差異有統計學意義（P<0.05）。

圖1 乳腺IMPC中微乳頭比例Figure 1 Micropapillary proportion in invasive micropapillary carcinoma(IMPC)

2.5 生存分析

采用Kaplan-Meier進行生存分析，患者微乳頭比例、淋巴結轉移數、脈管瘤栓、ER、PR、HER-2表達與乳腺IMPC患者生存時間相關，其中ER、PR陽性患者預后較好（圖2）。微乳頭比例較高、淋巴結轉移枚數多、HER-2擴增患者預后較差，差異具有統計學意義（P<0.05，表1）。多因素Cox比例風險回歸模型結果顯示，年齡、淋巴結轉移數，ER、PR、HER2、微乳頭比例、腫瘤大小、有無脈管瘤栓均不是IMPC患者生存時間的獨立預后因素。（P>0.05，表2）。

圖2 乳腺IMPC生存時間相關影響因素Figure 2 Factors influencing survival of breast IMPC patients

表1 65例乳腺IMPC患者臨床病理特征及生存分析Table 1 Clinicopathological characteristics and survival analysis of 65 breast IMPC cases

表1 65例乳腺IMPC患者臨床病理特征及生存分析（續表1）Table 1 Clinicopathological characteristics and survival analysis of 65 breast IMPC cases（continued）

表2 乳腺IMPC患者生存時間多因素Cox比例風險回歸模型分析Table 2 Cox multivariate survival analysis for the survival time of breast IMPC

3 討論

近年來，乳腺IMPC因其形態與生物學行為的特殊性而被廣泛關注。乳腺IMPC好發于中老年女性，有文獻報道其發病年齡為33～75歲，中位年齡為53.5歲［2］。本研究65例均為女性，年齡22～78歲，中位年齡為57歲，與文獻報道基本一致。

乳腺IMPC是一種由膠原纖維或纖細的纖維脈管分隔成明顯的腔隙，及腔隙內的微乳頭狀結構所構成的腫瘤［3］，EMA在微乳頭外側緣和腔隙內側緣呈線樣陽性表達，是乳腺IMPC的特征性表現。乳腺IMPC作為浸潤性乳腺癌的獨立類型并不多見，大部分合并其他類型的浸潤癌，其中最常見的為浸潤性導管癌。文獻報道，單純的IMPC占乳腺癌的2.0%～7.5%［4］，本研究65例乳腺IMPC中單純IMPC占18.46%，可能由于目前關于乳腺IMPC的診斷標準尚存在分歧。多數情況下乳腺IMPC只是浸潤性導管癌的部分形態，究竟微乳頭成分占多大比例可診斷為IMPC報道不一。有學者認為臨床診斷中微乳頭狀癌成分≥50%方可診斷為IMPC［5］，但亦有人認為即使微乳頭比例<50%也應該診斷為IMPC［6］。付麗等［7］研究表明即使微乳頭狀癌成分<10%，其轉移傾向也明顯高于未伴微乳頭狀癌成分的病例。因此只要腫瘤中含有微乳頭結構就應該描述診斷，同時還應標注微乳頭狀癌成分比例，以引起臨床醫師的充分重視。

研究證實，乳腺癌ER、PR和HER-2表達對其治療和預后具有重要意義，且ER、PR高表達和HER-2無表達患者預后較好［4］。既往研究資料顯示，IMPC患者ER陽性率為25%～91%，HER-2、PR陽性率分別為18%～100%、13%～82%［4，8-9］，而本研究結果顯示ER陽性率為76.92%，HER-2、PR陽性率分別為24.62%、67.69%，與文獻報道一致。

有研究報道，淋巴結轉移率是乳腺IMPC的主要預后指標，即使微乳頭狀癌成分少或腫瘤較小時亦可發生淋巴管和脈管侵犯，且其淋巴結轉移率明顯高于浸潤性導管癌，臨床預后較差［7，10］。Gokce等［4］報告103例乳腺IMPC中32.6%出現脈管受侵，且79.6%出現腋下淋巴結轉移，其轉移率遠遠高于浸潤性導管癌。國內也有研究報道微乳頭狀癌成分與淋巴結轉移無關，但微乳頭狀癌成分≥50%時，平均陽性淋巴結數顯著多于微乳頭狀癌成分<50%的患者［11］。汪成等［12］認為淋巴結轉移率高低與微乳頭狀癌成分的多少、腫瘤大小無關。本研究65例患者可見脈管瘤栓者35例（53.84%），微乳頭比例與患者的淋巴結轉移數呈正相關。有研究顯示乳腺IMPC患者的5年復發率明顯高于其他類型乳腺癌，死亡率較高［11，13］。國內有文獻報道乳腺IMPC患者的3年總生存率為75%～86%［14］。本研究結果顯示，患者微乳頭比例、淋巴結轉移數、脈管瘤栓、ER、PR、HER-2表達與乳腺IMPC患者生存時間相關，其中ER、PR陽性患者預后較好，微乳頭比例較高、淋巴結轉移數多、HER-2擴增患者預后較差。但多因素Cox比例風險回歸模型結果顯示，年齡、淋巴結轉移數，ER、PR、HER-2、微乳頭比例、腫瘤大小、有無脈管瘤栓均不是IMPC患者生存時間的獨立預后因素，說明乳腺IMPC的形成是一個多因素作用的過程，還需擴大樣本進一步深入研究。

綜上所述，乳腺IMPC具有惡性程度高、淋巴結轉移率高、預后差的特點。因此，在臨床工作中病理醫師應對淋巴結轉移和微乳頭比例進行關注，即使微乳頭比例較小亦應該在病理報告中有所體現，為臨床醫師實施治療和判斷預后提供依據。

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（2015-09-14收稿）

（2015-11-11修回）

Analysis of clinicopathological characteristics and prognosis of invasive micropapillary carcinoma of the breast

Yueping LIU1,Yan DING1,Meng YUE1,Fang LI1,Li MA2,Cuizhi GENG2

1Department of Pathology,2Department of Surgery,The Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,China

Objective:To investigate the clinicopathological characteristics and prognosis of invasive micropapillary carcinoma (IMPC)of the breast.Methods:Data of 65 IMPC cases obtained from the Fourth Hospital of Hebei Medical University between January 2009 and December 2011 were retrospectively analyzed.The expression of epithelial membrane antigen(EMA)was evaluated using immunohistochemistry(IHC)to detect the micropapillary component in the tumor.The patients were divided into 4 groups based on the percentage of micropapillary component:≤10%,11%-30%,31%-50%,and>50%.Expressions of estrogen receptor(ER),progesterone receptor(PR),and HER-2 were analyzed by IHC.Kaplan-Meier method,Log rank test,and multivariate Cox proportional hazard model were used to determine the factors affecting post-treatment survival.Results:Of the 65 cases,12 were simple IMPC,46 were IMPC with invasive ductal carcinoma,and 7 were other invasive carcinoma cases.The≤10%,11%-30%,31%-50%,and>50% micropapillary component groups comprised 7.69%(5/65),44.62%(29/65),26.15%(17/65),and 21.54%(14/65)of the total cases,respectively.Statistically significant differences were found in the four groups(P<0.01).IHC results showed that the positive rates of ER, PR,and HER-2 in the IMPC tissues were 76.92%(50/65),67.69%(44/65),and 24.62%(16/65),respectively.Statistical differences existed among the groups(P<0.05).Kaplan-Meier method indicated that positive rate of lymph node metastasis,the proportion of IMPC, vascular invasion,and the expression of ER,PR,and HER-2 significantly affect survival time of IMPC cases(P<0.05).Conclusion: Positive rate of nodal metastasis,the proportion of IMPC,vascular invasion,and the expression of ER,PR,and HER-2 are correlated with the prognosis of IMPC.

breast carcinoma,invasive micropapillary carcinoma of the breast,clinicopathological characteristics,lymph node metastasis,immunohistochemistry,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.22.007

①河北醫科大學第四醫院病理科（石家莊050011）；②河北醫科大學第四醫院外一科

耿翠芝 gengcuizhi@hotmail.com

劉月平 專業方向為臨床病理學。

E-mail：annama@163.com