重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁隨機對照試驗Meta分析

張 婧 趙文博 俞志鵬首都醫科大學宣武醫院神經內科 北京 100053

重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁隨機對照試驗Meta分析

張 婧 趙文博 俞志鵬
首都醫科大學宣武醫院神經內科 北京 100053

目的 系統評價重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療卒中后抑郁的療效和安全性。方法 通過計算機檢索、手工檢索方法，全面收集重rTMS治療卒中后抑郁的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），按Cochrane協作網系統評價的方法進行Meta分析。結果 共納入9個試驗（664例患者），包括3個假刺激對照試驗和6個空白對照試驗。9個試驗均采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評價治療期末抑郁的改善，Meta分析結果顯示，高頻和低頻rTMS對抑郁改善程度均優于對照組，差異有統計學意義（低頻：MD=-5.49，95％CI-10.37～-1.50，P=0.009；高頻：MD=-7.66，95％CI-12.09～-3.24，P=0.0007）；3個評價治療期末神經功能缺損試驗（172例）的Meta分析結果顯示，rTMS組明顯優于對照組（SMD=-0.59，95％CI-0.94～-0.25，P=0.0007）；5個評價治療前后生活質量改善的Meta分析結果顯示，rTMS組治療期末的生活質量改善優于對照組（SMD=1.30，95％CI 0.93～1.68，P＜0.000 01）；5個試驗報道了治療過程中的不良反應，主要是一過性頭痛和惡心，Meta分析結果顯示，2組差異無統計學意義（RR=2.93，95％CI0.87～9.93，P=0.08）；僅1個試驗（120例）進行長期的隨訪，結果顯示，rTMS組治療期末抑郁的改善優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 重復經顱磁刺激能有效改善治療前后的抑郁狀態和生活質量，且不良反應小，未見嚴重不良反應，但其治療抑郁的長期效果有待進一步研究。

重復經顱磁刺激；卒中；抑郁；隨機對照試驗；Meta分析

腦卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是腦卒中常見并發癥，發病率高達25％～70％［1-3］，因其存在潛在的交流障礙和自殺風險，一定程度上影響了卒中康復，提高了卒中的死亡/殘疾率［4］；抑郁患者需要特殊的照料，加重了社會負擔［5］。卒中后抑郁的治療主要包括藥物治療和心理治療，但抗抑郁藥物的不良反應大，且部分藥物存在卒中用藥的合并禁忌，同時卒中患者的神經功能缺損限制了心理治療的互動過程，一定程度上限制了上述治療方案的應用［6］。

近年來，重復經顱磁刺激（rTMS）作為一種新型安全無創的物理治療方法，越來越多地應用于神經疾病領域，由于其在卒中后康復、帕金森病、偏頭痛、多發性硬化、抑郁等多種神經精神疾病治療中顯示出的效果，被稱為21世紀神經精神科領域一項重要的研究和治療工具［7-9］。經顱磁刺激的作用原理是將與刺激儀連接的絕緣線圈固定在頭皮上，在刺激儀瞬間放電時，線圈周圍產生強度局部磁場，該磁場透過頭皮和顱骨，進入一定深度，改善皮層的興奮性，低頻rTMS（＜5Hz）有抑制局部神經元活動的作用，使局部皮質興奮性降低；高頻rTMS（5～20Hz）有易化局部神經元的作用，可使局部皮質興奮性增加［10］。目前，加拿大、新西蘭等國家已經把rTMS作為難治性抑郁的標準療法之一，而2014循證醫學指南對于其在抑郁癥的應用上給予A級推薦［7］，但在缺血性卒中后抑郁的治療中，尚無相關的循證醫學證據。

目前較多的重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁的臨床試驗證明其安全性，但有效性卻存在爭議。本研究采用Cochrane系統評價方法，對于rTMS治療卒中后抑郁的臨床隨機對照試驗進行系統評價，為其療效和安全性提供可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設計：隨機對照試驗（包括已發表和未發表文獻）。

1.1.2 患者類型：符合全國第4屆腦血管病學術會議制定的腦卒中診斷標準［11］，或符合WHO卒中診斷標準［12］，并經顱腦CT和（或）MRI證實，所有患者還必須符合CCMD-2-R或CCMD-3中抑郁的診斷標準。

1.1.3 干預措施：①rTMS與假刺激組（2組其他治療一致）；②rTMS+其他治療與單用其他治療對照。其他治療定義為除rTMS外的任何其他藥物和非藥物治療，試驗組和對照組所用的其他治療應該一致。試驗組可為任何頻率的rTMS，如高頻或低頻。

1.1.4 結局指標：采用下列一項或多項療效判定指標的試驗均被納入。主要結局指標：隨訪期末（至少隨訪3個月）的各種抑郁量表的變化或改善。次要結局指標：①治療結束或隨訪期末神經功能缺損變化或改善情況（如國內外各種神經功能缺損量表評分的改善）。②不良事件：頭痛、眩暈、燒灼感、一過性失眠等，治療過程中的癲癇被定義為嚴重不良事件。③治療開始2周內以及隨訪期末各種原因的死亡。④生存質量評價。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed（1966—2014-12）、EMbase（所有年限—2014-12）、Ovid Cochrane對照試驗中心數據庫（CENTRAL，2014年第4季度）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978—2014-12）、中國期刊全文數據庫（CNKI，1980—2014-12）、CNKI世紀期刊（1979—2014-12）、中國科技期刊全文數據庫（VIP，1989—2014-12），手工檢索相關資料及各論文參考文獻目錄。

1.3 數據收集 使用文獻管理軟件合并檢索結果并剔除重復文獻，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關文獻，再閱讀全文進一步篩檢出符合納入標準的文獻。使用統一的數據提取表提取數據，并按照Cochrane系統評價手冊進行質量評價（包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結局資料的完整性等）。數據收集和分析由兩位研究者獨立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第3位研究者協助解決。

2 結果

2.1 納入試驗特征 共檢索出相關文獻151篇，排除142篇不符合納入標準的試驗，最終納入9個試驗［13-21］，共664例患者，該9個試驗均在我國進行，并對2組的基線情況（包括年齡、性別或病情嚴重程度）進行比較（表1）。

9個試驗包含3個［14-15，20］假刺激對照試驗和6個［13，16-20］空白對照試驗，rTMS治療方案為療程7～42d，2個試驗［13，19］為雙側額葉刺激，其余為單側額葉背外側刺激，連續刺激20或30次為1個序列，每天給予1個序列到20個序列不等。3個試驗［16，18，21］2組均聯用抗抑郁藥物，余僅給予腦血管病常規治療。

9個試驗均采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）進行治療抑郁改善的評估，5個試驗［13-14，16，20-21］對治療不良反應進行報道，僅1個試驗［17］進行為期6個月的隨訪。

2.2 質量評價 9個試驗中，均未描述是否采用分配隱藏，僅3個試驗［13，20-21］描述了隨機方法，4個試驗［13-15，19］采用盲法，但總體質量不高，故存在潛在的選擇性偏倚和測量偏倚。僅1個試驗進行隨訪，故長期的療效評定指標相對缺乏。

2.3 療效及安全性

2.3.1 隨訪期末和治療期抑郁的改善情況：1個試驗［17］采用HAMD量表評價了隨訪期末（6月）抑郁的改善，結果顯示，治療組優于對照組，差異有統計學意義（MD=-7.80，95％CI-8.93～-6.67，P＜0.000 01）。9個試驗均采用HAMD量表評價治療前后抑郁的改善情況，分別比較低頻和高頻rTMS對于治療期末的HAMD改善程度顯示，6個［13，15-16，1820］使用低頻rTMS試驗（342例）的Meta顯示，低頻rTMS優于對照組，差異有統計學意義（MD=-5.49，95％CI-10.37～-1.50，P=0.009）（圖1），而4個［14-15，2021］使用高頻rTMS試驗（225例）的Meta分析顯示，高頻rTMS優于對照組，差異有統計學意義（MD=-7.66，95％CI-12.09～-3.24，P=0.000 7）（圖2）。上述2個試驗［14，20］（100例）對高頻和低頻rTMS治療卒中后抑郁進行對比，Meta分析結果顯示，二者無顯著差異（MD=-0.26，95％CI-1.92～-1.40，P=0.76）（圖3）。

2.3.2 神經功能缺損改善情況：3個試驗［13，15-16］（172例）評估治療期末神經功能缺損的改善，其中1個研究［13］采用NIHSS評分，1個研究［16］采用MESSS（改良愛丁堡-斯堪的納維亞卒中量表），1個［15］未說明采用何種量表。Meta分析結果顯示治療組優于對照組，差異有統計學意義（SMD=-0.59，95％CI-0.94～-0.25，P=0.0007）（圖4）。

2.3.3 不良反應：納入研究中5試驗［13-14，16，20-21］（277例）報道了治療過程中的不良反應，主要為一過性頭痛，Meta分析結果顯示，差異無統計學意義（RR=2.93，95％CI 0.87～9.93，P=0.08）（圖5）。

2.3.4 死亡與生存質量評價：納入研究在整個治療期間均未發生死亡，5個試驗［13-14，16，18，21］（263例）進行生存質量評價，Meta分析結果顯示，rTMS組治療期末生活質量的改善優于對照組，差異有統計學意義（SMD=1.30，95％CI 0.93～1.68，P＜0.000 01）（圖6）。

表1 納入研究的基本特征

圖1 采用HAMD量表評定低頻rTMS治療末抑郁改善的Meta分析

圖2 采用HAMD量表評定高頻rTMS治療末抑郁改善的Meta分析

圖3 采用HAMD量表評定低頻和高頻rTMS治療末抑郁改善的Meta分析

圖4 采用神經功能缺損量表評定治療末神經功能缺損改善的Meta分析

圖5 rTMS組與對照組比較治療期間發生不良反應的Meta分析

圖6 rTMS組與對照組比較治療期末生活質量改善的Meta分析

3 討論

納入的所有患者均為卒中（缺血性/出血性）后抑郁患者，無RCT對出血性或缺血性卒中進行亞組分析，故缺乏相關臨床試驗資料。

納入文獻的樣本量為18～120例，均屬于小樣本、單中心試驗，故存在潛在的選擇偏倚；幾乎所有文獻對于隨機方法、分配隱藏方法、盲法均未給出清晰的描述，故存在潛在的測量偏倚。

rTMS作為一種治療神經疾病的無創、安全的新技術，其療效的持久性存在爭議。納入的試驗僅1個進行至少3個月的長期隨訪，故對于遠期療效尚不能得出結論。

綜合上述試驗，無論在抑郁程度、神經功能缺損或者生活質量上，rTMS組均優于對照組。高頻和低頻刺激均能改善治療期末的抑郁狀況，但二者差異不顯著，鑒于對比二者的試驗納入的樣本量較小，故分析結果可能受樣本量的影響，不能判定哪種頻率的刺激更能有效改善治療期末的抑郁狀況。

無試驗報道治療期間嚴重不良反應（如癲癇）的發生，不良事件主要為一過性頭痛，且2組對比無顯著差異，故本研究提示rTMS臨床應用安全。

基于當前證據，rTMS能安全有效改善卒中后抑郁，且不良反應少，但何種頻率刺激更能有效地改善卒中后抑郁以及對抑郁的遠期改善尚需進一步的高質量大樣本的研究。

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（收稿214-07-25）

R749.1+3

A

1673-5110（2015）11-0030-04