早期聯合應用納洛酮治療急性腦梗死患者的臨床觀察

裴學惠

（阜新市第四人民醫院，遼寧 阜新 123000）

早期聯合應用納洛酮治療急性腦梗死患者的臨床觀察

裴學惠

（阜新市第四人民醫院，遼寧 阜新 123000）

目的觀察早期大劑量應用納洛酮治療急性腦梗死的療效和安全性。方法選擇2008年至2012年80例住院的急性腦梗死患者，隨機分為兩組，治療組40例，對照組40例。治療組在常規應用血塞通注射液0.4+5%葡萄糖（或生理鹽水）注射液200 mL，小牛血去蛋白注射液20 mL+5%葡萄糖（或生理鹽水）注射液200 mL基礎上加用納洛酮注射液1.6 mg，每8 h一次靜推，連用12 d停藥。在治療前、治療后評估患者神經功能缺損和日常生活能力。結果納洛酮組在神經功能缺損程度和日常生活能力改善方面明顯優于常規組。結論早期大劑量聯合應用納洛酮治療急性腦梗死，能有效改善急性腦梗死患者的神經功能缺損和日常生活能力，是一種有效，安全的治療方法。

納洛酮；急性腦梗死；療效觀察

本院自2008年2月至2012年1月對40例急性腦梗死患者給予常規治療基礎上，早期加用大劑量納洛酮治療，與常規治療40例患者相比較，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料：80例均為住院患者，所有病例均符合中華醫學會第4屆全國腦血管病學術會議修訂診斷標準[1]，均為首次發病，病程在72 h內，并經臨床和腦CT或MRA證實，隨機分為治療組和觀察組，每組40例。治療組男21例、女19例，年齡61～75歲，平均66.8歲；單灶性腦梗死27例，多灶性腦梗死9例，腔隙性腦梗死4例；主要腦梗死部位：額葉3例，頂葉1例，顳葉2例，枕葉2例，基底節32例。觀察組男23例、女17例，年齡59～74歲，平均65.2歲；單灶性腦梗死29例，多灶性腦梗死7例，腔隙性腦梗死4例；主要腦梗死部位：額葉3例，頂葉2例，顳葉3例，枕葉1例，基底節31例。兩組患者臨床表現、肌力程度及年齡差別無顯著性意義。

1.2 方法：觀察組予以血塞通注射液0.4+5%葡萄糖（或生理鹽水）注射液200 mL，每天1次；小牛血去蛋白注射液20 mL+5%葡萄糖注射液（或生理鹽水）200 mL，每天1次；治療組患者在此基礎上加用納洛酮1.6 mg，每8 h一次靜推，連用12 d停藥。對于血壓過高者用降壓藥，同時酌情使用抗生素控制并發感染，注意水、電解質平衡紊亂。

1.3 療效判斷標準：根據1995年全國第四次腦血管病學術會議所定的標準。治愈：意識恢復正常，肌力達4～5級，生活自理。顯效：自覺癥狀好轉，癱瘓或失語基本恢復，能獨立行走，肌力提高2級以上；有效：癱瘓及失語改善，肌力提高1級；無效：癥狀、體征與治療前無改變。惡化：癥狀、體征較治療前加重。死亡：治療后癥狀、體征加重至死亡。

2 結 果

兩組患者各型臨床療效比較：治療組各型總有效率均100%，治愈率輕型30%，中型21.4%，重型33.3%；觀察組各型總有效率90%，輕型21.1%，中型12.5%，重型無治愈者。結果治療組明顯優于觀察組。見表1。

表1 兩組療效比較（例）

3 討 論

急性腦梗死是由腦內原位的血栓和顱外血栓進入腦內血管引起。腦缺血的病理過程中，內源性阿片類物質起著重要作用。納洛酮為阿片受體拮抗劑，能與嗎啡競爭同一受體，它通過與β-內啡肽等內源性阿片樣物質競爭性結合阿片受體[2]，而消除β-內啡肽對機體的許多不利影響，其為高脂溶性，能通過血腦屏障發揮作用。

納絡酮競爭性阻斷內源性阿片肽與中樞和外周神經的阿片受體結合，其神經保護作用機制有：①抑制軟膜血管收縮，增加腦血流和腦灌注壓。②抑制缺血時細胞膜脂質分解代謝，抑制氧自由基的產生和抗脂質過氧化作用，增加細胞膜的穩定性。③改善缺血時神經細胞內Ca、Mg紊亂，恢復線粒體氧化磷酸化和能量供給。④抑制腦損傷時小膠質細胞的活化，減少炎性介質產生和級聯反應。⑤降低ET，提高降鈣素基因相關肽水平保護神經元。⑥減輕心血管神經中樞功能抑制，抑制外周血管平滑肌收縮，從而調節血壓，改善創傷后休克狀況等作用機制，逆轉β-Ep對中樞神經系統的抑制和損害[4]。此外，Shibata等發現，μ受體促進藥、κ受體促進藥在缺氧/低血糖時可導致鼠海馬層α-去氧葡萄糖攝取降低。納洛酮能阻滯μ受體，對抗缺氧/低血糖時引起糖攝取缺乏，因此而顯示有神經保護作用[3]。血管內給予納洛酮可使腦組織血量增加，改善腦組織的能量供應來源，對中樞神經系統能量狀況的改善有益。

納洛酮可降低體內自由基水平。有研究結果顯示，體內氧自由基蓄積能引起腦組織缺血再灌注損傷，同時，在缺血尤其是再灌注時，由于機體產生大量自由基，以及清除自由基能力的降低，過量的自由基攻擊細胞膜形成脂質過氧化物，從而使膜離子轉運紊亂，導致膜鈣通透性增高，缺血再灌注誘發氧自由基過量的形成，導致機體氧化-抗氧化機制失衡，最終造成細胞及臟器的損傷。納洛酮能降低腦組織再灌注損傷后的過氧化物等自由基的產生，應用納洛酮后，缺血再灌注損傷后腦組織內Mn-SOD，過氧化氫酶，谷胱甘肽過氧化物酶活性也明顯降低，而這些酶在缺血而灌注損傷后通常是異常升高的，一般認為，當缺血再灌注損傷后氧自由基的改變激發了周圍組織細胞的代償性反應機制，即抗氧化酶活性相應增加，從而達到二者在體內的平衡。

納洛酮能改變應激狀態下腦組織的病理生理紊亂：急性顱腦損傷等嚴重應激狀態下，機體驟然釋放大量內源性阿片肽，抑制兒茶酚胺和前列腺素對心血管和微循環的調節，能導致廣泛的病理生理效應，如腦灌注壓下降，腦組織缺血缺氧，呼吸抑制以及意識障礙加重，腦血流的改變與急性重癥損傷后出現的血黏度升高，紅細胞聚集，血流速度改變以及血管痙攣等有關，上述病理生理改變進一步加重繼發性神經損害，臨床研究結果也證明，急性腦損傷患者傷后β-Ep水平變化可以反映機體的病理生理改變和預測患者的預后[5-6]。Mcintoch等報道，納洛酮治療也可改善傷后運動神經功能恢復，納洛酮與中樞神經系統的μ、κ、δ受體結合，具有麻醉催醒及解除呼吸抑制的作用，使患者存活質量明顯提高，致殘率降低，對抗內源性阿片肽引起的應激性病理生理改變具有起效快，作用可靠的優點。

另外，納洛酮治療腦損傷的量效關系非常復雜?？赡芘c內源性阿片肽及其受體與腦損傷之間關系復雜有關。Hayes等發現，小劑量納洛酮明顯加重顱腦損傷動物后運動神經功能障礙，相反，阿片受體類似物嗎啡可明顯減輕顱腦外傷動物傷后運動神經功能障礙。Flamns等也發現，小劑量納洛酮對體感誘發電位無任何改善，而大劑量納洛酮則可明顯改善體感誘發電位。近年來的研究結果表明，μ和δ受體對顱腦損傷具有保護作用[7]。動物實驗結果表明，納洛酮較小劑量時主要產生受體阻斷效應，大劑量時才拮抗κ、δ受體，產生更強的神經保護作用。存在納洛酮的這種量效關系的具體機制目前還不是特別清楚，估計與顱腦損傷后各種阿片類物質升高的時間，速度，幅度，持續時間以及不同劑量納洛酮與幾種受體親和力不同有關。

總之，納洛酮能競爭性阻斷內源性阿片肽對神經的損傷作用，減少自由基的產生，小膠質細胞活化和炎性介質的釋放，改善神經細胞的能量代，逆轉鈣離子，興奮性氨基酸升高等對神經系統的損害作用，并可能增加內源性腦保護因子的活性而達到神經保護的作用。以上結果表明，早期大劑量應用納洛酮不僅可以改善肢體功能，提高治愈率，而且對呼吸抑制，意識障礙及語言障礙的恢復療效顯著，明顯優于常規治療。因此，納洛酮應用為缺血性腦血管病的早期藥物治療帶來新的希望。

[1]中華神經科學會.各類腦血管疾病的診斷要點[J].中華神經科雜志,1976,29(6):379-380.

[2]冮明性.藥理學[M].2版.北京:人民衛生出版社,1986:142.

[3]Chun-Jung C,Fu-Chou C.Effects of naloxone on lactate,pyruvate metabolism and antioxidant enzyme actcvity in rat cerebral ischemia/reperfusion[J].Neuroscience Letters,2000,287(2):113-116.

[4]Shibata S,Tominaga K,Watanabe S.Kappa-Opicid receptor agonist ischemic,reduction of 2-deoxyglucose uptake in morphine-tolerant rats[J].Eur J Pharmacol,1995,279(2-3):197-202.

[5]張光霽,朱誠,江基堯,等.顱腦損傷后β-內啡肽的變化[J].中國創傷雜志,1997,1(增刊):24-26.

[6]朱誠,江基蕘,陳長策,等.急性顱腦損傷后各腦區和血漿中-內啡肽含量變化的實驗研究[J].中華醫學雜志,1989,69(2):343-346.

[7]Flamm E,Young W,Collins W,et al.A phase I trial of naloxone treatment in acute spinal cord injury[J].J Neurosury,1985,63(3):390-397.

R743.33

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1671-8194（2015）03-0136-02