化療對(duì)肺癌患者血糖影響的臨床觀察

周立莉葛新國(guó)蔡茂懷劉菊林王彩蓮*

（1 鹽城市第二人民醫(yī)院，鹽城市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鹽城 224001；2 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中大醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京210009）

化療對(duì)肺癌患者血糖影響的臨床觀察

周立莉1葛新國(guó)1蔡茂懷1劉菊林1王彩蓮2*

（1 鹽城市第二人民醫(yī)院，鹽城市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鹽城 224001；2 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中大醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京210009）

目的觀察化療對(duì)肺癌患者血糖代謝的影響。方法200例肺癌患者（無糖尿病史者176例，有糖尿病史者24例），檢測(cè)每周期化療后及首次化療前空腹血糖，對(duì)所得數(shù)據(jù)及相關(guān)臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果176例無糖尿病組患者中，第1周期化療末血糖均有所升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在小細(xì)胞癌患者中，第2周期化療末血糖出現(xiàn)明顯升高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。腺癌和鱗癌患者，在第3周期化療末出現(xiàn)血糖明顯升高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。糖尿病組24例，化療過程中空腹血糖升高，且隨著化療次數(shù)增多，空腹血糖上升更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論肺癌患者接受化學(xué)藥物治療后可能會(huì)出現(xiàn)空腹血糖升高，誘發(fā)糖尿病或加重糖尿病病情。

肺癌；化療；空腹血糖

目前肺癌的發(fā)病率和病死率都居于惡性腫瘤第1位。需要行術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療及姑息性化療的肺癌患者占全部肺癌患者的絕大多數(shù)。化療在肺癌綜合治療中的地位舉足輕重，能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高其生活質(zhì)量。但是對(duì)于化療引發(fā)的不良反應(yīng)的預(yù)防和治療，應(yīng)當(dāng)引起更多的關(guān)注和研究。2003年美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE，version3.0），首次在化療不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)體系中納入血糖異常的項(xiàng)目[1]。化療對(duì)惡性腫瘤患者血糖代謝的影響越來越引起關(guān)注。1997年Dispenzieri等[2]首先報(bào)道1例化療誘發(fā)了1型糖尿病。2002年Wang Chaohua等報(bào)道了665例婦科惡性腫瘤患者化療后18例確診糖尿病。2004年繼續(xù)報(bào)道了發(fā)現(xiàn)隨著化療療程的增加，患糖尿病的人數(shù)也逐漸增加[3-4]。是否化療會(huì)引起血糖代謝的變化、胰島功能的改變？化療過程中哪些因素可引起血糖代謝異常？如何防治？這一系列的問題都很值得我們研究。為明確化療對(duì)患者血糖代謝的影響，我們回顧性分析了200例肺癌患者化療前后血糖水平的變化，分析其對(duì)血糖的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本院腫瘤內(nèi)科2011年3月至2014年7月收治的肺癌患者200例，所有病例均經(jīng)纖支鏡、肺穿活檢或手術(shù)后病理確診為肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌174例，小細(xì)胞肺癌26例。其中入院前確診糖尿病19例，化療前新確診糖尿病5例。所有患者均接受化療，ECOG PS評(píng)分0～1分，無嚴(yán)重合并癥，無化療禁忌，預(yù)計(jì)生存時(shí)間3個(gè)月以上。排除化療前及化療過程中出現(xiàn)肝腎功能損害的患者；排除病情發(fā)生變化或因個(gè)人意愿等原因不能按時(shí)規(guī)律完成4～6周期化療的患者；排除移動(dòng)人口，不利于定期復(fù)查隨訪的患者。

1.2 治療方法：全部患者均采用了含鉑的聯(lián)合方案化療，以及吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、培美曲塞、依托泊苷、伊立替康。總療程4～6周期。所有患者均接受格拉司瓊靜滴、紫杉醇、多西他賽及培美曲塞治療前接受地塞米松預(yù)處理。合并糖尿病患者均在化療前進(jìn)行飲食控制，飲食控制不理想者給予口服降糖藥物或注射普通胰島素，將FPG控制在7～8 mmol/L，2hPG≤10 mmol/L。未確診糖尿病患者還接受甲地孕酮分散片口服，以及化療期間地塞米松5 mg每日沖管。所有患者必要時(shí)還會(huì)使用呋塞米、粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物處理化療藥物不良反應(yīng)。每周期化療1～8 d，21 d為1個(gè)療程。

1.3 血糖測(cè)定：所有入組患者在每周期化療前（用藥前1 d或當(dāng)天）、化療后（化療結(jié)束后次日）、及最后一周期化療后1個(gè)月測(cè)定晨起空腹（空腹至少8 h）靜脈血糖。空腹血糖異常患者加測(cè)餐后2 h血糖。

表1 糖尿病組患者空腹血糖在化療前后的變化

1.4 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照ADA《2010年糖尿病診療指南》[5]的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①HbA1c≥6.5%。診斷試驗(yàn)應(yīng)使用NGSP認(rèn)證的方法進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)經(jīng)糖尿病控制和并發(fā)癥研究（DCCT）結(jié)果進(jìn)行標(biāo)化；②空腹血糖（FPG）≥7 mmol/L（126 mg/dL）。空腹指至少8 h無熱量攝入；③口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。試驗(yàn)應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，葡萄糖負(fù)荷使用的是75 g無水葡萄糖并溶于水中口服；④患者表現(xiàn)為高血糖典型癥狀或高血糖危象，隨機(jī)血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。需要強(qiáng)調(diào)的是，以上的4條均為“或”的關(guān)系，只需要滿足1條即可診斷，但是如果沒有明確的高血糖，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)測(cè)試以確診。

化療相關(guān)性糖尿病分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2006年8月美國(guó)國(guó)立癌癥研究所新版常見不良事件的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。1級(jí)：無癥狀不需干預(yù)；2級(jí)：有癥狀，飲食調(diào)節(jié)或口服降糖藥；3級(jí)：有癥狀，需使用胰島素；4級(jí)：致命性后果；5級(jí)：死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料的比較采用自身配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 化療前確診糖尿病組患者空腹血糖變化：化療前確診為糖尿病患者共24例，化療過程中空腹血糖升高，且隨著化療次數(shù)增多，空腹血糖上升更明顯，在腺癌與小細(xì)胞患者中，化療后第1周期末血糖就明顯升高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。在鱗癌患者中，化療后第2周期末血糖明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。需調(diào)整降糖藥物劑量，血糖不算穩(wěn)定，但尚未影響治療。

2.2 化療前無糖尿病組患者空腹血糖變化：化療前無糖尿病組患者共176例，其中腺癌84例，鱗癌71例，小細(xì)胞癌18例，腺鱗癌3例。在所有病理類型的患者化療過程中，第一周期化療末血糖均有所升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在小細(xì)胞癌患者中，第二周期化療末血糖出現(xiàn)明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。腺癌和鱗癌患者，在第三周期化療末出現(xiàn)血糖明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。腺鱗癌患者由于樣本數(shù)的限制，未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。最終確診為糖尿病的患者有18例，其確診糖尿病的中位周期數(shù)為4個(gè)周期。

3 討 論

全球范圍內(nèi)，肺癌發(fā)病率和病死率位居男性常見惡性腫瘤的首位。預(yù)計(jì)2015年我國(guó)將成為世界第一肺癌大國(guó)。化療已成為肺癌綜合治療的主要手段之一。臨床上，化療對(duì)肺癌患者血糖代謝的影響屢見不鮮，越來越受到臨床工作者的密切關(guān)注。隨著化療周期的增加，合并糖尿病的患者血糖控制不佳，需加大降糖藥物劑量；治療前無糖尿病合并癥的患者部分出現(xiàn)血糖增高，甚至確診為糖尿病，需飲食或藥物干預(yù)治療。

本研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，無糖尿病組176例患者中，第1周期化療末血糖均有所升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在小細(xì)胞癌患者中，第二周期化療末血糖出現(xiàn)明顯升高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。腺癌和鱗癌患者，在第三周期化療末出現(xiàn)血糖明顯升高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。糖尿病組24例，化療過程中空腹血糖升高，且隨著化療次數(shù)增多，空腹血糖上升更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在化療過程中，血糖如何受到影響？血糖代謝異常對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展是否有影響？是否應(yīng)給予干預(yù)措施？值得進(jìn)一步研究。目前，化療引起血糖代謝異常的機(jī)制仍不十分清楚，可能的機(jī)制，總結(jié)如下：

3.1 異位激素的作用：肺癌患者，尤其是小細(xì)胞肺癌，可產(chǎn)生異位激素，包括胰高血糖素、血清胰淀粉樣肽、腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、異源生長(zhǎng)激素等胰島素拮抗激素，從而抵抗胰島素的作用刺激血糖升高，誘發(fā)糖尿病。國(guó)外曾報(bào)道有以Cushing綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌[6]。

3.2 某些化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)胰島B細(xì)胞有直接損害，抑制胰島素的合成和分泌，影響了血糖的代謝[7-8]。

3.3 肝腎功能損害：肝臟和腎臟是糖代謝和藥物清除的主要器官。Mohan等[9]研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物導(dǎo)致肝功能受損后，肝糖原的合成及貯存減少，糖異生及胰島素的滅活減弱，導(dǎo)致肝臟對(duì)進(jìn)餐后高血糖及空腹時(shí)低血糖的調(diào)節(jié)作用減弱；化療藥物導(dǎo)致腎臟功能受損后，胰島素受體不敏感，胰島素在腎臟中滅活減弱，從而影響糖代謝，導(dǎo)致腎源性糖尿病。

3.4 化療期間輔助用藥：如腎上腺皮質(zhì)激素，激素會(huì)加重患者的糖代謝紊亂，使患者的血糖值短期內(nèi)波動(dòng)較大，增加治療的風(fēng)險(xiǎn)[10]。但在化療過程中，紫杉類及培美曲塞等藥物使用前，需使用地塞米松，避免過敏反應(yīng)，危及生命。而且化療過程中使用激素可減輕藥物不良反應(yīng)。1999年Geetha等[11]報(bào)道了化療及G-CSF、GM-CSF可誘發(fā)胰島素依賴性糖尿病。化療中為減輕腎臟毒性，在應(yīng)用順鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等藥物化療時(shí)常常行呋塞米水化利尿，但這類藥物可能會(huì)導(dǎo)致血糖升高，尿糖陽性。

3.5 年齡因素：糖尿病好發(fā)于中老年人，有研究[12]報(bào)道了糖尿病13562例，年齡以40～69歲年齡組居多。同時(shí)老年人肺癌發(fā)病率增高，流行病學(xué)調(diào)查最終結(jié)果資料顯示診斷時(shí)美國(guó)肺癌的中位發(fā)病年齡71歲[13]。本研究中，患者中位數(shù)年齡61.31歲。

3.6 飲食情況。由于化療藥物的作用使患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適癥狀，患者食欲不振，進(jìn)食量減少，體內(nèi)肝糖原、肌糖原、脂肪分解增多，從而導(dǎo)致血糖升高。

因此，在臨床上有效進(jìn)行早期的干預(yù)治療以提高化療的安全性值得探討。筆者認(rèn)為化療前應(yīng)詳細(xì)詢問病史和進(jìn)行全面檢查建立完善的血糖監(jiān)測(cè)記錄及使用降糖藥物記錄，進(jìn)行早期干預(yù)、處理，降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，化療期間監(jiān)測(cè)五點(diǎn)血糖，及時(shí)調(diào)整口服降糖藥物或胰島素用量，保持血糖的穩(wěn)定[13]。在選擇化療藥物時(shí)應(yīng)盡量避免使用對(duì)心臟及肝腎毒性大的藥物，必要時(shí)減少化療藥物劑量。盡量避免使用易引起血糖升高的輔助藥物，保護(hù)胰島功能。確保患者保持良好的身體狀態(tài)，安全、有效、順利完成全程化療。

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Clinical Observation on Fasting Plasma Glucose of Patients with Lung cancer chemotherapy

ZHOU Li-li1, GE Xin-guo1, CAI Mao-huai1, LIU Ju-lin1, WANG Cai-lian2*
(1 Department of Oncology, Cancer Hospital of Yancheng, Second People’s Hospital of Yancheng, Yancheng 224001, China; 2 Department of Oncology, Zhongda Hospital Southeast University, Nanjing 210009, China)

ObjectiveTo observe the effects of chemotherapy on fasting plasma glucose of Patients with lung cancer.MethodsThere were 200 inpatients with lung cancer (176 patients had no diabete before chemotherapy, 24 patients were previously diagnosed diabetes before chemotherapy). Their fasting plasma glucose were detected on schedule before the first chemotherapy and after each chemotherapy, then analyzed the data and the related clinical data. Some changed regularity on fasting plasma glucose were found after chemotherapy.ResultsAmong 176 patients without diabetes,fasting plasma glucose had increased at the end of the first cycle of chemotherapy, but there was no statistical difference(P＞0.05).Among the patients with small cell carcinoma, fasting plasma glucose had increased apparently at the end of the second cycle of chemotherapy, with statistical difference(P＜0.05).Adenocarcinoma and squamous carcinoma patients, fasting plasma glucose had increased obviously at the end of the third cycle of chemotherapy, with statistical dif ference(P＜0.05). Among 24 patients with lung cancer coordinated with diabetes, in the process of chemotherapy and as the number of chemotherapy increased, fasting plasma glucose rose more obviously, the difference was statistically significant(P＜0.05).ConclusionThe patients with lung cancer after chemotherapy may appear higher fasting glucose, induced diabetes or aggravating diabetes.

Lung cancer; Chemotherapy; Fasting plasma glucose

R734.2

B

1671-8194（2015）01-0036-03

*通訊作者